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p38 MAPK/MMP-9信号通路调控气道炎症和黏液高分泌的分子机制探讨

刘代顺  
【摘要】: [目的]探讨p38丝裂原激活蛋白激酶(p38 MAPK)信号通路及其特异性抑制剂SB203580在气道炎症、黏液高分泌中的作用,阐明p38MAPK、基质金属蛋白酶-9(MMP-9)在黏液高分泌与黏蛋白基因转录中的相互作用机制。 [方法]成年雄性小鼠64只,实验随机分为4组:生理盐水对照组(NS组)、SB203580对照组(SB组)、丙烯醛模型组(Acro组)、丙烯醛+SB203580干预组(Acro+SB组),每组16只。模型组雾化吸入丙烯醛21天,干预组在吸入丙烯醛同时给予SB203580腹腔注射,采用生理盐水及单纯SB203580作为对照组。每组于第7天、第21天分别处死动物8只,应用HE、AB-PAS、免疫组织化学、RT-PCR和Western-Blot等方法分别观察气道炎症、黏液高分泌改变及检测磷酸化p38 MAPK、总p38MAPK、MMP-9和MUC5AC的表达情况。 [结果]小鼠吸入丙烯醛7天后出现气道炎症和黏液分泌增多,21天达到高峰,SB203580干预组炎性细胞浸润减少、杯状细胞增生改善、黏液分泌明显减轻;两组AB-PAS阳性着色面积分别为15.54±0.93%、9.82±0.56%,差异具有统计学意义(P0.01);免疫组化实验结果发现,生理盐水吸入和单纯SB203580对照组MUC5AC和MMP-9阳性表达较少,吸入丙烯醛21天时表达量分别为0.153±0.017、0.236±0.038,丙烯醛+SB203580干预组阳染明显较少,与模型组比较具有统计学差异(P0.01);同时,21天时丙烯醛模型组与同时相对照组比较,MUC5AC和MMP-9 mRNA(1.180±0.054、1.270±0.048)明显升高,应用SB203580治疗后二者表达均显著下调(P0.01),MMP-9与AB-PAS阳染面积、MUC5AC mRNA之间呈正相关;免疫印迹实验发现丙烯醛组总p38MAPK(1.016±0.06)和pp38 MAPK(1.004±0.039)蛋白激活,经SB203580干预后pp38 MAPK表达量下降(0.844±0.014),与支气管肺泡灌洗液(BALF)中细胞总数、气道上皮黏液物质AB-PAS阳性染色面积及MUC5AC、MMP-9 mRNA比较呈正相关; [结论]丙烯醛吸入可刺激小鼠早期产生气道炎症,随着炎症进展,出现明显气道黏液高分泌,MMP-9可能参与对气道黏液高分泌的调控;p38MAPK是丙烯醛致小鼠气道黏液高分泌形成的重要信号转导途径,SB203580可抑制p38 MAPK蛋白磷酸化,在转录水平调节MMP-9,最终下调MUC5AC基因转录,揭示p38 MAPK/MMP-9通路可能是引起气道黏液高分泌新的分子机制和有效的治疗靶点。


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