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两种抗结核方案的卫生技术评估及住院结核病人属性特征与治疗转归的对应分析

高晓凤  
【摘要】: 背景: 结核病疫情回升已成为全球最紧迫的公共卫生问题,我国是全球22个结核病高负担国家之一,结核病人数占全球的17%,患病率为246/10万,发病率为102/10万,患病率和发病率均仅次于印度,居世界第二。卫生部监测数据显示该病从2005年3月起已取代乙肝成为当前我国发病率最高的传染病。 化疗与预防性化疗是现代结核病防治工作三大支柱之一,而抗结核药物是结核病化疗与预防性化疗的基础。由于抗结核药物长时服用带来的副作用普遍较大,采用疗效不佳的药物或方案不仅达不到治疗效果,更有可能导致耐药菌增加和身体损伤,增加病人的经济负担,故有必要评价这些药物或方案的有效性、安全性及经济学特性,找出效优价廉的安全方案。利福霉素类药物在结核病的治疗史上占有非常重要的地位,本研究采用循证医学的原理与方法,主要评价两种利福霉素方案(短程利福平/吡嗪酰胺联用方案、含利福喷丁方案)的有效性、安全性及经济学特性,为指导医生循证选药,病人循证购药提供高质量决策依据。 DOTS策略是20世纪90年代发展起来最成功最有效的控制结核病的治疗策略。我国在20世纪90年代初启动全国结核病控制规划(theNational TB Control Program,NTP),先后实施了世界银行贷款和卫生部加强结核病控制两大项目,全面实施WHO推荐的DOTS策略。尽管我国DOTS覆盖率2003年达91%,2005年达100%,但42.7%的结核病例发现率距全球70%的目标发现率还有较大差距。2000年全国结核病调查资料显示我国结核病例的发现方式以就诊为主(94.3%),就诊机构又以医院为主;而我国医院系统与NTP系统(国家结核病防治工作规划)仍处于相分离的状态,在医院诊治的绝大部分病人未向结防机构转诊。报导医院就诊结核病人治疗效果的文献较少,本文旨在评价两种利福霉素方案(短程利福平/吡嗪酰胺方案、含利福喷丁方案)的有效性、安全性及经济学特性,同时结合实例,采用对应分析方法揭示住院结核病人属性特征与住院转归之间的内在联系,希望为政府确定需要采取干预措施的优先人群及优选结核病控制决策提供参考依据。 方法: 1.分别采用定量系统评价方法分析短程利福平/吡嗪酰胺联用(RZ)方案预防性治疗结核及含利福喷丁方案治疗结核的有效性及安全性。前者纳入比较短程RZ方案与异烟肼方案预防性治疗结核的随机对照试验(RCTs)和Quasi-RCTs的中英文文献;后者纳入比较含利福喷丁方案与含利福平方案治疗结核的RCTs的中英文文献。检索的数据库有Medline(1996年至2007年3月)、Embase光盘数据库(1984年至2004年)、TheCochrane Central Register of Controlled Trials(CENTRAL,Cochrane Library issue 1,2007)、BIOSIS preview(1997年至2006年)、中国生物医学文献数据库(CBM,1978年至2006年);维普数据库(1989年至2006年)、万方数据库(含学位论文和会议论文,至2006年)及相关网站ClinicalTrials.gov。针对短程RZ方案的英文检索词有:tuberculosis、rifampiein、rifampin、pyrazinamide、rimifon、isoniazid、prophylaxis、chemoprophylaxis、prevention and control、preventive therapy;中文检索词有:结核、利福平、吡嗪酰胺、异烟肼、雷米封、预防。针对利福喷丁方案的英文检索词有:tuberculosis、rifapentine;中文检索词有:结核、利福喷丁、利福喷汀、利福贲丁、迪克非、迪克菲。 制定方法学质量评价标准严格评价纳入研究的方法学质量,纳入研究间的异质性分析采用x~2检验及I~2统计量,x~2检验的检验水准取0.1,如x~2检验结果P≤0.1则认为研究间有统计学异质性的存在;I~2用于评估异质性的大小,0%表示无异质性,大于50%则表示异质性明显。研究间若具有同质性,采用固定效应模型进行合并分析;研究间若存在统计学异质性,则采用亚组分析或敏感性分析处理异质性,无法分析异质性原因的文献用随机效应模型合并分析。合并效应量均采用率差(RD)、计算其95%可信区间,借助漏斗图观察发表偏倚,所有分析由RevMan4.2软件完成(Cochrane协作网提供)。 分别从分析两方案有效性和安全性所检索的文献中,人工筛选出符合纳入标准的经济学研究,采用定性系统评价方法分析两种抗结核方案的成本-效果。 2.对南充地区综合医院2003年1423份结核住院病例进行回顾性研究,在描述性分析的基础上,采用一系列x~2检验找出与结核病类型、住院转归具有统计学意义的患者属性变量,再利用这些属性变量的不同组别(作为样品)与住院转归或结核病类型的不同类别(作为变量)形成的交叉表,进一步采用对应分析(Correspondence Analysis,CA)方法来揭示结核病人的属性特征与患病类型、住院转归之间的内在联系。 结果: 1.短程RZ方案vs异烟肼方案预防性治疗结核的卫生技术评估 评价RZ方案有效性及安全性时,共纳入6篇文献,其中5个RCTs,1个Quasi-RCT。3个在HIV感染者中进行(n=3036),3个在非HIV感染者中进行(n=1017)。1个归为质量A级,1个质量B级,4个质量C级。无论HIV感染与否,两组病人结核发生率相似;对HIV感染者其合并RD为0%(95%CI:-1%to 2%,P=0.89),对非HIV感染者合并RD为0%(95%CI:-2%to 1%,P=0.55);两组病人死亡率也相似,对HIV感染者合并RD为-1%(95%CI:-4%to 2%,P=0.53),对非HIV感染者合并RD为0%(95%CI:-1%to 1%,P=1.00)。对HIV感染者,RZ方案是否较H方案提高了发生严重不良反应的风险本研究还不能明确判定。一个含2个试验的亚组分析结果显示2-3个月的RZ方案(周2次给药)与6H方案(周2次给药)发生严重肝中毒和总的严重不良反应的风险相似(严重肝中毒:RD=0%,95%CI:-1%to 0%,P=0.37;总的严重不良反应:RD=0%,95%CI:-1%to 2%,P=0.69),而另一个含1个试验的亚组分析结果则显示2RZ每日方案较12每日方案降低了发生严重肝中毒的风险却增加了发生总的严重不良反应的风险(严重肝中毒:RD=-2%,95%CI:-3%to0%,P=0.01;总的严重不良反应:RD=4%,95%CI:1%to 7%,P=0.004)。对非HIV感染者,两个亚组分析均表明2RZ每日方案较6H每日方案增加了发生严重不良反应的风险(RD=29%,95%CI:13%to 46%;P=0.0005;vs.RD=7%,95%CI:4%to 10%;P<0.0001),同时也增加了发生严重肝中毒的的风险(含1个质量B级试验的亚组:RD=29%,95%CI:13%to 46%;P=0.0005;含2个质量C级试验的亚组:RD=5%,95%CI:2%to 7%;P=0.0001)。 评价RZ方案经济学特性时,共纳入了3个研究,3个研究总体质量较高。对HIV感染者,12H每日方案的成本效果最佳;2RZ方案(含每日或周2次给药)每增加一个QALY的成本高于12H每日方案;而2RZ周2次方案每增加一个QALY的成本低于6H周2次方案。对非HIV感染者,2RZ每日给药方案每延长一年期望寿命的成本高于6H每日给药方案。 2.含利福喷丁方案vs含利福平方案的卫生技术评估 评价含利福喷丁方案的有效性及安全性时,共纳入11个RCTs,含中文8篇,英文3篇;2篇质量A级,4篇质量B级,5篇质量C级。11篇文献均为治疗肺结核的研究,其中1篇针对治疗涂阴培阴肺结核病人,10篇针对治疗涂阳或菌阳(细菌学阳性)肺结核病人。治疗初治菌阳肺TB病人时,含利福喷丁方案较含利福平方案的各亚组满疗程痰菌阴转率、病灶吸收显效率、病灶吸收有效率、空洞闭合率、严重肝中毒发生率、及总的不良反应发生率的各合并RD的95%可信区间均包含0,P>0.05,差异均无统计学意义;利福喷丁每周1次与每周2次给药方案较利福平每日方案长期随访细菌学复发率的合并RD的95%可信区间也都包含了0,P>0.05,差异无统计学意义;但利福喷丁每周1次或更少次数给药方案较利福平间隙给药方案长期随访细菌学复发率的合并RD分别为3%(95%CI:1%to 5%,P=0.06)和5%(95%CI:1%t0 9%,P=0.01),差异均有统计学意义,说明利福喷丁每周1次或更少频率的间隙治疗方案治疗初治涂阳/培阳肺结核病人其细菌学复发的风险较利福平间隙治疗方案为高。本研究未发现有关利福喷丁治疗结核病人的经济学研究。 3.综合医院住院的结核病人特征与治疗转归的对应分析 卡方检验结果显示:住院结核病人的性别、年龄及婚姻状况对结核病人患病类型具有统计学意义;住院结核病人的患病类型,性别、年龄、入院时病情、伴随病(其他疾病或并发症)及住院天数对住院转归亦有统计学意义。对应分析图进一步显示病人属性特征与结核类型、住院转归关系如下:(1)15岁以上的已婚男性较其他特征人群患呼吸道结核的可能性要大,女性患其他部位结核的可能性较另外类型结核(呼吸道TB、粟粒型TB、神经系统TB)的可能性要大。呼吸道结核病人相对其他类型结核住院期间更易于出现好转的治疗结局。(2)住院期间死亡的结核病人与治愈、好转的结核病人属性特征差别较大;(3)15岁以上、入院时病情急的男性结核患者住院期间容易出现好转的治疗结局,而15岁以下的结核病人相对容易出现自动出院的情况;(4)入院时病情一般、没有伴随病、住院时间超过8天的女性结核病人相对容易出现治愈的结局;(5)住院治疗效果较差的结核病人在年龄低于15岁、入院病情危重两方面表现出一定的一致性。 结论: 1.现有证据表明:从经济学角度考虑,对HIV感染者的预防性治疗,12H每日方案最佳;2RZ周2次方案优于6H周2次方案;对非HIV感染者的预防性治疗,6H每日方案最佳。综合考虑方案的有效性和安全性,对于HIV感染者的预防治疗,2RZ周2次方案优于6H周2次方案;2RZ每日方案与12H每日方案则在安全性和成本效果上各有优劣。对非HIV感染者结核病的预防性治疗,2RZ每日方案较6H每日方案不仅增加了发生严重不良反应的风险,而且其成本/效果比也高于6H每日方案,不宜推荐使用;6H每日方案较2RZ每日方案更安全,更节约成本,值得推荐。 2.现有证据表明,对初治细菌学阳性肺结核病人,利福喷丁每周1-2次给药方案与利福平常用的每日给药方案有效性及安全性相似;利福喷丁每周1次或更少次数给药方案同利福平间隙疗法(每周2—3次给药)的近期疗效及安全性相似,但远期细菌学复发的风险相对要高。未发现有关利福喷丁方案的经济学研究,开展相关经济学研究,成为当务之急。 3.综合医院结核住院病人患者特征与住院转归间存在一定对应关系,应针对不同特征的结核住院病人制定相应防治策略,以强化病人完成抗结核治疗提高治愈率。


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