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新型双相生物材料替代关节软骨缺损的实验研究

刘洋  
【摘要】: 随着社会经济水平的提高,交通事故等严重创伤的发生率也在急速增加。在我国每年大约由于创伤引起的软骨缺损大约影响数十万人的生活,每年大约有10万人需要进行人工关节置换术。软骨材料和软骨组织工程的发展将改善人们的生活质量,并将延缓患者的关节置换手术时间和提高医疗资源的费-效比,而这些对于目前我国的经济水平和医疗卫生事业的现状而言,无疑具有更佳的卫生经济学意义。因此,借鉴国际先进的软骨材料技术发展方向,研发具有较好性能和费-效比的修复或替代软骨缺损的生物材料具有十分广阔的临床应用前景。 在对既往相关研究的文献回顾中,我们发现大量的研究证明只有当软骨缺损部位的软骨下骨部分得到完整的重建或修复而且恢复整体的结构和组成部分才可能使软骨缺损的修复组织的长期效果更好。事实上,我们应将关节软骨和软骨下骨视为一个完整的功能单元,而非孤立或分别地看待这两种组织。由于软骨和软骨下骨的复合材料既可以填补软骨缺损,同时又可以完全或部分地发挥软骨和软骨下骨的生理功能,所以成为了这方面的研究热点。根据软骨自身的结构和特点,作为人工软骨的替代材料应满足下列要求:良好的生物力学性能;优良的润滑性和耐磨性;软骨细胞生长诱导性;与骨基底牢固的连接性和生物兼容性。 在此基础上,我们进行了材料的试制,植入体内的动物实验以及检验生物免疫相容性的大鼠皮下植入实验。结果总结如下: 1.材料的试制及力学性能检查 ①采用反复冷冻及真空脱水处理方法获得的PVA水凝胶材料,能使PVA水凝胶结晶度增加,力学性能提高。聚乙烯醇/羟基磷灰石(PVA/HA)复合型生物活性水凝胶,其拉伸性能和压缩性能均较PVA水凝胶明显提高,接近纳米级HA在PVA中良好相容、均匀分散,填补了PVA基体中的孔洞和皱褶,使其表面平整光滑,润滑性能大大改善。同时PVA/HA复合水凝胶的应力松弛性能更接近天然软骨的粘弹性。当聚乙烯醇浓度为20wt%真空脱水12h时,抗拉强度达5.9MPa,和人关节软骨相近。 ②n-HA/PA66复合材料中n-HA和PA66之间具有稳定的结合,这类复合材料既具有PA66的柔韧性,又具有n-HA的生物活性和生物相容性,能够和骨形成较强的键合。实验结果表明这种复合材料具有良好的生物相容性和生物活性。HA纳米晶体不仅增加了复合材料的生物活性,而且对复合材料的力学性能也有增强作用,n-HA/PA66复合生物材料的抗压强度在80-130MPa抗弯强度在70-90MPa,弹性模量在5-100Pa,这些参数与自然骨的力学性能接近。 ③一体化骨与软骨组织修复材料中,适合骨长入部分选用60wt%n-HA/PA66复合材料,孔径为200-400m。上部软骨假体为n-HA/PVA复合水凝胶在高温高压条件下渗入n-HA/PA66材料的孔隙中,然后通过冷冻-融反复循环,使嵌入多孔材料的水凝胶固化成型并达到牢固固定。 2.材料的体内植入实验 我们将实验动物新西兰大白兔随机分为双相材料组、单层材料组合空白组。将组织切片结果,Ⅰ、Ⅱ型胶原免疫组织化学结果,Ⅱ型胶原原位杂交结果以及Pineda和ICRS组织学评分结果相结合,我们可以初步判断双相材料替代骨软骨缺损的效果优于单层材料和空白对照侧关节。我们认为取得这样的结果的原因在于同时修复了软骨缺损和软骨下骨,上层材料良好的弹性使得材料能够承受反复、高强度的应力,而其较高的硬度确保后期不致于坍陷;下层材料的良好骨诱导性使得双相材料的基座稳定,为后续的表面修复组织质量的改善提供了支撑。这说明在修复骨软骨缺损时应将软骨与软骨下骨视为一个功能整体,既要修复软骨缺损,更重要的是同时修复/替代软骨下骨,这也符合目前的普遍认识。 3.皮下植入的实验材料与炎性因子的关系及材料的生物相容性 我们将实验动物Wistar大鼠分为材料植入组、假手术组以及空白组,在材料植入后的第1周和第3周进行组织切片和脾脏中IL-1、IL-6水平的检测。组织切片结果表明这种双相复合材料的生物组织学反应比较良好,切口部位愈合良好,无明显伤口延迟愈合或不愈合以及感染征象。部分皮下组织将材料包裹,但无明显的组织粘连;第3周时,皮下组织与材料之间的联系较为紧密,这可能与材料对纤维组织等的长入有良好诱导性,这主要是n-HA的生物活性决定的。这些都表明材料的生物相容性很好。其次,在第1周的组织学切片上我们可以发现纤维组织长入材料的上层和上下层之间的间隙,第3周时这种组织的长入继续得到加强,这种结果与实验2的结果相似。这表明在植入材料后的早期(1周),就有纤维组织长入上层材料和两层之间的间隙。 IL-1、IL-6检测结果表明生物材料植入后的炎性反应是生物相容性评估的重要方面。根据本次研究中的第1周和第3周IL-1、IL-6结果,我们可以初步判定这种材料在植入的早期会引起炎性反应,材料植入组与假手术组、空白组之间的IL-6水平差异有统计学意义主要与植入非宿主的材料有关,而由于采用了小切口且伤口在1周时已经愈合,所以假手术组与空白组之间的差异无统计学意义。在第3周时,材料植入组与假手术组、空白组之间的差异无统计学意义,这也表明生物体在植入这种材料后未发生慢性炎症反应,材料的炎性反应比较轻微且很快趋于稳定状态。


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