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ACEI及AT_1受体拮抗剂干预肺切除加野百合碱诱导大鼠肺动脉高压肺血管重构作用机制研究

王献民  
【摘要】: 目的:观察ACEI和AT_1受体拮抗剂对大鼠肺切除加野百合碱诱导肺动脉高压肺血管重构的影响,进而探讨AngⅡ在肺动脉高压肺血管重构的机制。 方法: 1.ACEI和AT_1受体拮抗剂对大鼠肺高压肺血管重构影响的研究。 1.1大鼠肺高压模型的建立:用大鼠左肺切除加皮下注射野百合碱建立肺高压模型并进行形态学观察:观察其平均肺动脉压(mPAP)、新生内膜形成以及右心室重量即右心室/左心室+室间膈(RV/LV+S)的变化;免疫组化法比较肺血管平滑肌细胞(VSMC)α-平滑肌肌动蛋白(α-actin)表达、增殖细胞核抗原(PCNA)阳性细胞表达、肺小动脉中膜厚度百分比、肺小动脉新生内膜增殖度和平均血管阻塞计分(VOS)。 1.2 ACEI和AT_1受体拮抗剂对大鼠肺高压肺血管基质重构影响:用ACEI(卡托普利captopril)和AT_1受体拮抗剂(氯沙坦losartan)分别进行干预,免疫组化检测肺组织基质金属蛋白酶(MMP)2、9和其组织特异抑制物-1(TIMP-1);应用实时荧光定量PCR(FQ-PCR)检测MMP-2、9、TIMP-1、α1-Ⅰ型胶原(CollagenⅠ-α1)、α1Ⅳ型胶原(CollagenⅣ-α1)、内源性血管弹性蛋白酶(EVE)和韧粘素C(TN-C)mRNA在肺组织中的表达;明胶酶谱法(zymography)检测MMP-2、9在肺组织中的活性;苦味酸-天狼猩红染色观察胶原在肺组织的分布与含量。 1.3 ACEI和AT_1受体拮抗剂对大鼠肺组织细胞凋亡影响: TUNEL法比较各组细胞凋亡变化,免疫组化法比较凋亡相关基因Bax、Bcl-2变化。 2.AngⅡ对大鼠肺动脉平滑肌细胞(PASMC)影响及氯沙坦干预的研究。 2.1大鼠肺动脉平滑肌细胞培养:采用组织贴块法进行大鼠PASMC原代培养,用4-6代细胞进行试验。 2.2 AngⅡ对PASMC MMPs、TIMP-1和胶原mRNA的影响:MTT法确定AngⅡ最佳作用浓度(1×10~(-8)M),应用AngⅡ刺激细胞并用氯沙坦干预,以不同时间点(1h、3h、12h、24h)分组,应用FQ-PCR检测PASMC中MMP-2、9、TIMP-1、CollagenⅠ-a1、CollagenⅣ-a1 mRNA表达。 2.3 AngⅡ对PASMC增殖与凋亡的影响:分别以不同AngⅡ浓度梯度(1×10~(-9)M、1×10~(-8)M、1×10~(-7)M)和不同作用时间点(8h、12h、24h、48h)分组,均设空白对照组,应用流式细胞术(FCM)检测细胞增殖与凋亡。 结果: 1.左肺切除加野百合碱导致了大鼠严重肺高压形成,并出现新生内膜,该组mPAP、右心室重量、小动脉肌化程度、肺小动脉中膜厚度百分比、肺小动脉新生内膜增殖度和平均血管阻塞计分较其它各组显著升高(P<0.05)。 2.肺高压模型组肺组织MMP-2、9、TIMP-1、EVE、TN-C及CollagenⅠ-a1、CollagenⅣ-a1 mRNA表达较其它各组显著升高(P<0.05),卡托普利和氯沙坦组上述各指标较模型组均下降(P<0.05)。 3.模型组肺血管细胞凋亡较正常对照组增加(P<0.05),干预组细胞凋亡较模型组减少(P<0.05)。 4.AngⅡ诱导PASMC增殖,于12h达高峰;同时诱导肺动脉平滑肌细胞凋亡,于24h达高峰;氯沙坦干预组细胞增殖减少同时细胞凋亡亦减少。 5.AngⅡ诱导PASMC MMP-2、9、TIMP-1、CollagenⅠ-a1、CollagenⅣ-a1 mRNA表达;氯沙坦干预组使上述指标的mRNA表达下降(P<0.05)。 结论: 1.左肺切除加野百合碱导致了大鼠肺血管重构、严重肺高压形成; 2.AngⅡ在肺高压肺血管重构中的机制可能与调节细胞增殖、凋亡及细胞外基质成分的改变有关;除了AngⅡ的丝裂原效应外,AngⅡ诱导MMPs表达和活性增高,从而调节PASMC增殖和细胞外基质代谢可能也是重要的机制,后者也是由AT1受体介导的,可有效地被ACEI和AT_1受体拮抗剂所抑制。 3.ACEI和AT_1受体拮抗剂可通过影响细胞增殖与凋亡以及干预ECM重构,有效阻遏大鼠肺动脉高压肺血管重构,从而控制肺动脉高压的发展;ACEI和AT_1受体拮抗剂对肺动脉高压有治疗和预防价值,但二者合用并无叠加或协同效应。


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