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超临界流体技术制备聚乳酸基药物载体的研究

陈爱政  
【摘要】: 聚乳酸是作为一种具有优良的生物相容性和可生物降解的聚合物,在药物控释体系得到了广泛的研究和应用;超临界二氧化碳流体技术在细微颗粒的制备方面也具有独特的优点。 本文主要采用超临界二氧化碳流体强制分散法(SEDS)进行制备聚乳酸基药物载体,研究其在小分子药物及多肽、蛋白类大分子药物给药体系中的应用。 首先,采用SEDS法制备了聚乳酸微球,主要考察了压力、温度、有机溶液浓度及流速不同操作条件对聚乳酸微球形貌及粒径的影响,结果表明,以二氯甲烷为溶剂,SEDS过程的最佳操作条件是压力为12 MPa,温度33℃,有机溶液浓度0.5%(w/v),流速0.5ml·min~(-1)。在优化后的操作条件下,又研究了不同方法(SAS法及SEDS法)和混合溶剂对聚乳酸微球形貌及粒径的影响。实验结果表明: 1)在实验的压力范围(8MPa-16MPa)内,聚乳酸微球的粒径随着压力的增大先减小后增大; 2)在实验温度范围(33℃-39℃)内,聚乳酸微球粒径随温度升高而增大; 3)有机溶剂浓度范围为0.5%-1.5%(w/v)时,聚乳酸微球粒径随浓度增大而变大,且微球的团聚程度增大; 4)有机溶液流速在0.5 ml·min~(-1)-1.5 ml·min~(-1)范围内,随着有机溶液流速变大,聚乳酸微球粒径长大; 5)四种分子量聚乳酸同种条件下制备得微球,1万分子量所得颗粒形状较不规则且有团聚,粒径较大,粒径分布不均匀,20万分子量所得微球粒径较5万、10万分子量大,且形状较不规则。分子量为5-10万的聚乳酸能够形成球形度较好、粒度较均匀的微球; 6)过饱和度为控制聚乳酸微球粒径大小的主要影响因素,初始液滴大小对最终微球粒径也存在一定的影响,但不占主导地位。同等操作条件下,采用SEDS法,二氯甲烷-丙酮(体积比1:1)混合溶剂作为溶剂,制备的微球粒径较小,粒径分布较窄。 其次,采用SEDS法制备了聚乳酸—小分子药物复合微球。首先利用SEDS法将5-氟尿嘧啶微细化;再将微细化后的5-氟尿嘧啶用于聚乳酸—5-氟尿嘧啶复合微球的制备,并对复合微球的形貌、粒度及其分别、微球载药量、包封率、体外释放特性及微球中有机溶剂残留等进行表征。实验结果表明: 1)以乙醇-二氯甲烷混合溶液为溶剂,SC-CO_2为抗溶剂,采用SEDS法制备得5-Fu超细颗粒。微细化后5-Fu粒径小于500 nm,25℃时,过量的微细化5-Fu在乙醇中搅拌溶解三小时后的浓度为6.43 mg·ml~(-1),较原料药显著提高。 2)5万和10万分子量的聚乳酸所制备的载药复合微球表面光滑,基本呈球形或类球形。聚乳酸载药微球的粒径要比聚乳酸空白微球的小,而且5万分子量组均小于10万分子量组。5万分子量聚乳酸空白微球平均粒径为1.21μm,载药微球平均粒径0.79μm;10万分子量聚乳酸空白微球平均粒径为1.86μm,载药微球平均粒径0.98μm。 3)SEDS法所制得的5-Fu-聚乳酸复合微球中二氯甲烷残留为0.0046%,远低于中华人民共和国药典(2005)限度规定(0.06%)。 4)药物载药量、包封率随聚乳酸分子量增大而增加。10万分子量、5万分子量聚乳酸所得氟尿嘧啶聚乳酸微球平均载药量分别为3.05%和2.4%,包封率分别为17.8%和15.8%。 5)微球体外释药特性可用一级释放方程描述,5-Fu主要以扩散机制释放,药物释放呈缓释模式,无明显突释效应。聚乳酸分子量减小,微球的粒径减小,均会使微球体外释药速度加快。 第三,采用SEDS法聚乳酸—大分子药物复合微球的制备与表征。首先以溶菌酶作为大分子药物模型,制备了聚乳酸—溶菌酶复合微球,考察载药量、聚乳酸分子量、PEG含量以及PEG分子量等对复合微球性能的影响,并对溶菌酶二级结构及活性的变化进行表征;同时也制备了以SiO_2为核,负载Hb的聚乳酸微球,考察了复合微球的形貌、粒度、载药量及其药物释放性能。实验结果表明: 1)随着载药量的增大,溶菌酶—聚乳酸复合微球的粒径逐步减小,药物释放速度逐步增大,载药量为8%的溶菌酶—聚乳酸复合微球的球形度及分散度较好。 2)在实验范围内,溶菌酶—聚乳酸复合微球的大小随着聚乳酸分子量的增大先增大后减小,药物的释放速度则由聚乳酸分子量及复合微球粒径大小共同决定。 3)PEG的含量越大,溶菌酶—聚乳酸复合微球的粒径越小,药物的释放速度越快。 4)PEG的分子量越大,溶菌酶—聚乳酸复合微球的粒径越小,药物的释放速度越快。 5)FTIR及CD光谱表明,经SEDS过程后,溶菌酶的二级结构没有明显变化,活性测试表明经SEDS过程后溶菌酶的活性提高了51.2%。 6)以SiO_2为核负载Hb的聚乳酸微球粒径分布较窄,平均粒径为897nm,载药量为7.12%,药物基本上以零级方程进行释放,具有良好的缓控释效果。 第四,以Fe_3O_4作为磁性物质采用SEDS过程进行制备Fe_3O_4-PLLA复合微球,并对其形貌、粒度、磁含量、表面原子分布情况及磁学性能等进行表征;并以吲哚美辛作为药物模型,制备了磁性聚乳酸载药微球,并对其形貌、粒度及药物释放性能进行考察。 1)在实验所考察的范围内,Fe_3O_4-PLLA复合微球的形貌、粒径分布及其平均粒径均无明显差别,复合微球平均粒径为0.714-0.803μm。 2)Fe_3O_4与PLLA比例为1:2的复合微球的TG-DSC曲线表明复合微球中Fe_3O_4的含量为40.64%。 3)Fe_3O_4-PLLA复合微球中绝大部分的Fe_3O_4被包埋在复合微球中,形成了类似以Fe_3O_4为核、以PLLA为壳的核壳型Fe_3O_4-PLLA复合微球。 4)磁性聚乳酸复合微球均具有较好的磁学性能,其饱和磁化强度随着复合微球中Fe_3O_4含量的提高而提高。 5) SEDS过程所制备出的Indo-Fe_3O_4-PLLA复合微球中,绝大部分的吲哚美辛存在于复合微球的表面或与载体的结合较为疏松,洗脱后复合微球均具有一定的药物缓释效果。 最后,对聚乳酸基药物载体进行了体外降解与初步生物学评价实验。采用pH 6.8 PBS作为降解介质对经超临界二氧化碳流体技术制备出的不同分子量的聚乳酸微球进行体外降解实验;同时以MTT法考察了聚乳酸微球及含有纳米Fe_3O_4的磁性聚乳酸微球的细胞毒性。实验结果表明: 1)在37℃pH 6.8 PBS浸泡10周后,起初表面光滑的聚乳酸微球在表面均出现一定程度的孔洞,但质量及pH均未发现明显的改变,聚乳酸的分子量出现一定程度的下降,且分子量较大的聚乳酸其分子量的下降幅度也较大。 2)聚乳酸微球及含有纳米Fe_3O_4的磁性聚乳酸微球无体外细胞毒性,具有良好的生物相容性。


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