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基于量子点的荧光辅助肺癌诊疗及甲氨蝶呤分析

邹时英  
【摘要】:人类癌症是由遗传不稳定或环境污染或不良生活习惯等引起的多种分子改变的积累引起的复杂疾病。当前诊断水平和预后分类不能反映肿瘤临床表现的多样性,并且不能预测治疗的成功与否,而且大多数抗癌药物不能有效区分癌性细胞和正常细胞,因而导致系统毒性和严重副作用。此外,癌症早期常缺乏明显症状。通常在诊疗时癌细胞已侵入或转移到了身体其他部位。比如,当在临床上有表现时,超过60%患有乳腺癌、肺癌、结肠癌、前列腺癌和卵巢癌的患者具有隐藏的或明显的转移性病灶。在这个阶段,治疗效果已经比较有限了。由于这些原因,癌症已经成为成人死亡的主要原因。例如,世界卫生组织(WHO)最新统计结果表明全球有超过1400万个癌症诊断,并且癌症患者和死亡病例还在不断增加,新增癌症病例有近一半出现在亚洲,其中大部分在中国。但是,如若癌症能在早期确诊,并及时进行治疗,则患者存活率会大为提高。比如,非小细胞肺癌是全世界最常见的癌症相关死亡病因,该疾病III期和V期患者5年存活率分别仅为5-15%和2%。相比之下,在疾病早期,如I期,开始治疗的患者则能显著提高存活率,可以达到80%的5年存活率。因此降低癌症患者死亡的关键之一在于能尽早识别癌细胞,以进行早期干预和治疗。近年来,癌症的早期诊断已经取得了一定的进展。常见的诊断方法主要包括影像学检查(如核磁共振成像、CT成像和计算机断层扫描),镜检(如支气管镜检、胸腔镜检及纵膈镜检)和癌细胞直接检测。但影像学检查和镜检检测的灵敏度低,区分良性和恶性病变的能力有限。显然,通过对癌细胞的直接检测来进行诊断是最有效的。为此,我们主要进行了以下的研究工作:(1)制备了可识别叶酸受体表达阳性的癌细胞荧光纳米探针。以柠檬酸为碳源,二乙烯三胺为氮源,制备了氮掺杂碳量子点,并通过叶酸对碳量子点荧光的淬灭,制备了叶酸功能化的碳量子点荧光探针。借助于叶酸受体表达的差异,所制备的荧光探针可以有效识别叶酸受体表达阳性的癌细胞,从而可以辅助肿瘤的诊断。(2)构建了新型荧光传感阵列,以识别不同肿瘤细胞。将氮掺杂碳量子点、CdTe量子点、Mn掺杂ZnS量子点分别以叶酸、透明质酸、适配体功能化,并借助于氧化石墨烯构建了一个新型荧光传感阵列,利用该阵列并结合统计学分析方法对NCI-H1299细胞(人非小细胞肺癌细胞)、NCI-H460(人大细胞肺癌细胞)、NCI-H446(人小细胞肺癌细胞)、A549(人非小细胞肺癌细胞)四种肺癌细胞及人正常胚胎肺细胞MRC-5进行了有效识别,从而可作为肿瘤诊断的辅助方法之一。(3)构建了荧光辅助肿瘤诊疗试剂。在叶酸功能化碳量子点对叶酸受体高表达细胞识别的基础上,采用聚苯乙烯微球做硬模板,CTAB做介孔导向剂,将硅酸四乙酯和3-氨丙基三甲基硅烷水解,再经高温烧结,合成了中空介孔硅微球。将碳量子点-叶酸功能化荧光纳米探针接枝到填充了温敏凝胶的中空介孔硅微球上,负载上化疗药物5-氟脲嘧啶后,就成为了荧光辅助肿瘤诊疗试剂。对该诊疗试剂的形貌、结构、药物控释行为、细胞毒性、细胞荧光成像等性质进行了相应考察,以期为精准医疗提供一定的基础研究。(4)建立了化疗药物甲氨蝶呤的荧光检测方法。以柠檬酸和半胱氨酸为原料,合成了N,S-共掺杂碳量子点,利用化疗药物甲氨蝶呤对碳量子点的荧光淬灭效应,建立了甲氨蝶呤的荧光检测方法,并详细研究了检测机理。(5)建立了农药氟啶胺残留的荧光检测方法。以半胱氨酸为原料,通过水热反应,合成了N,S-共掺杂碳量子点,并将其用作检测氟啶胺的荧光探针。结构表征证明探针有很多可识别氟啶胺的亲和位点。荧光内滤效应导致氟啶胺可高效淬灭探针荧光。优化条件下,荧光探针显示出优良分析性能。此外,N,S-共掺杂碳量子点还可制备成紫外灯下使用的氟啶胺可视化测试条。


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