天然产物Neristatin 1北半部的合成研究

【摘要】：Neristatin 1是从海洋生物总合草苔虫Bugula neritina中提取得到的具有11个手性中心、两个四氢吡喃结构和一个四氢呋喃骈环结构的大环内酯类化合物。生物活性测试表明,Neristatin 1对蛋白激酶C有强烈的抑制作用(K_i=21.2±1.3 nM),表现出明显的抗肿瘤活性(对Toledo细胞:IC_(50)=1.58±0.23 nM)。然而,自1991年Neristatin 1被分离得到以来尚未有关于它的全合成报道。因此,开展Neristatin 1的全合成研究对于加快其抗癌机制与构效关系研究具有非常重要的意义。本课题以Neristatin 1北半部作为研究对象,借鉴和参考了具有相同北半部结构的苔藓虫素Bryostatins的合成路线,拟开发出一条相对简洁高效的合成路线。路线一通过二异丙氧基二氯化钛介导的Mukaiyama aldol反应、二甲基氯化铝介导的烯丙基化反应等构建了Neristatin 1北半部C1-C11片段,但是未能在直链状态下将C7位二级醇羟基特戊酸酯化;路线二以二异松蒎基氯硼烷介导的Aldol反应作为关键步骤成功构建了C7位为叔丁基二甲基硅基(TBS)保护的C1-C11单元;路线三尝试通过三氟化硼乙醚等Lewis酸介导的Mukaiyama aldol反应、Leighton不对称烯丙基化反应和Nicolaou酯水解反应来建Neristatin 1北半部片段。但是由于aldol反应产生的非对映异构体始终没办法分离开,我们后期希望通过改变参与aldol反应的醛和酮上的保护基来达到微调产物极性的目的以便能够顺利得到我们想要的异构体。本课题的研究内容为Neristatin 1北半部的合成提供了重要的理论和实践支持,为进一步进行该分子的全合成打下了坚实的基础。