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肌动蛋白自组织纤维结构多态性的原子力显微镜观察及其动力学机制分析

张军  
【摘要】:生物大分子在体内以复合体或超分子体系的结构形式来行使其正常的生理、生化功能。随着X-射线晶体衍射和多维核磁共振技术在生物大分子结构解析中的广泛应用,人们对生物大分子单体结构了解日益增加。为阐明生命活动的本质规律,对生物大分子复合体及超分子体系聚合或装配动力学、结构及其与功能相互关系的研究将逐渐成为生命科学领域中最为急需解决的、重大基础性课题。虽然普里高津的耗散结构理论和哈肯的协同论为生物大分子或超分子体系自组织过程的条件、方向性和动力学提供了理论基础和判据,然而由于生物热力学体系的复杂性,体内超分子体系的装配和调控动力学机制与形成具有特定功能的聚合超分子结构体系之间的内在联系还难以得到阐明。 肌动蛋白(Actin)是真核细胞内最保守、含量最丰富的蛋白质之一,作为细胞骨架和结构的主要成分,具有极其重要的细胞生理功能。肌动蛋白在体内一般以球形肌动蛋白(G-actin)和纤维性肌动蛋白(F-actin, 即微丝)两种形式存在。目前,不仅多种晶体形式的G-actin原子结构已获得阐明,而且F-actin的原子结构模型也通过纤维X-射线衍射和电子显微镜成像而得到建立。上述肌动蛋白结构的阐明对我们理解不同生理条件下肌动蛋白的功能发挥了重要的作用。 但是,肌动蛋白在体外简单热力学体系中通过自组织过程形成的、大尺度的、复杂的F-actin聚集结构体系却极少受到关注;而且,肌动蛋白具有的良好自装配性能,可以作为探索生物大分子聚合动力学机制和聚合结构内在联系的模式蛋白。因而,本文利用原子力显微镜(Atomic force microscope, AFM)技术,研究了肌动蛋白体外通过无干预的自组织过程形成的纤维结构及其多态性。肌动蛋白在体外通过自组织过程能够聚合形成树状分支的纤维丛、无规卷曲的纤维簇和具有不同直径的长纤维等离散的高级纤维结构,表现出明显的结构多态性。通过肌动蛋白自组织纤维结构的负染透射电镜观察进一步地证实了原子力显微镜的研究结果;在负染透射电镜实验中,同时观察了在微丝稳定剂鬼笔环肽介入下的肌动蛋白自装配聚合结构。在鬼笔环肽存在时,肌动蛋白主要聚合形成分散的单根微丝和少量由2,3根微丝组成的微丝束和纤维分支等简单微丝聚集纤维结构,大尺度的复杂纤维复合体系不能形成。同时,对肌动蛋白自组织分支纤维结构的拓扑形态进行了分形构造的数学描述,以有助于自组织纤维结构2D构型的确定和分析。 在实验观察的基础上,结合前人的研究成果,初步分析了肌动蛋白自组织纤维结构多态性产生的热力学机制。从自催化的角度,构建了肌动蛋白在自组织和鬼笔环肽介入两种热力学条件下的“自催化”聚合动力学模型。并初步讨论了微 WP=6 丝聚集的分子动力学行为。通过对肌动蛋白在鬼笔环肽介入下和自组织条件下的动力学方程分析发现,虽然在这两种条件下,肌动蛋白聚合动力学机制均是非线性的,但二者之间有一个重要的差异。在鬼笔环肽介入时,聚合动力学方程在整个时间区间内为解析的,没有奇点存在;在自组织过程中,存在无穷远奇点,而且由于没有微丝稳定剂的干预,在肌动蛋白聚合过程的近平衡态时,会出现肌动蛋白单体或残基浓度“涨落”。在自组织条件下,肌动蛋白聚合形成的微丝可以进一步的聚集形成新的、由微丝构成的有序聚集结构。理论分析表明,微丝的自组织聚合/解聚合动力学机制和具有的天然构象是肌动蛋白自组织纤维聚集结构多态性产生必需的热力学条件。 在动力学机制理论研究的基础上,分析了细胞内肌动蛋白非线性聚合动力学的调控和微丝结构体系多变性的可能机制。分析表明,与结构多变性和功能多样性密切相关的调控作用应归因于肌动蛋白结合蛋白对肌动蛋白动力学的调控效应。而且,肌动蛋白结合蛋白对胞内肌动蛋白结构体系的调控,是通过调节肌动蛋白聚合动力学常数,改变聚合动力学机制而实现的。 讨论了肌动蛋白体外自组织纤维结构多态性研究,对揭示体内肌动蛋白为适应功能多样性通过受多因子调控的聚合动力学过程,形成不同特定结构的分子动力学机制所具有的重要理论意义。


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