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氟尿嘧啶磁性壳聚糖微球的研制及其生物学特性的实验研究

陈秀丽  
【摘要】:药物磁性微球是由超顺磁性纳米磁粒子、抗癌药物和其它成分共同包埋于高分子聚合物载体中构成。注射或服用这种制剂后,在足够强的体外磁场引导下通过血管等选择性地达到并定位于肿瘤靶区释放药物,使药物在肿瘤组织的细胞或亚细胞水平发挥药效作用,而对正常组织无太大影响。它为抗癌药物的靶向性提供了一种新的途径。 本文采用乳化交联技术及优化的制备工艺制得空载磁性壳聚糖微球(MCMs)和5-Fu磁性壳聚糖微球(5-Fu-MCMs),并对微球的形态、体外释放、稳定性,MCMs的体内靶向性以及5-Fu-MCMs的体内分布和药代动力学等方面进行研究,为其进入临床实验研究提供实验与理论指导。现阶段所做的工作如下: (1)、按优化工艺参数制备所得的5-Fu-MFCMs的载药量与包封率分别为12.11%和60.55%、磁响应性为8s(指在0.4T磁场作用下平行移动10cm所需时间)、在体外模拟介质中释药50%的时间t50为11.72h。电镜下观察到5-Fu-MCMs表面光滑、圆整,具有良好的分散性,平均粒径为4.9845±2.5127 ,分布在3~20 的微球占总量的81.8%。初步稳定性考察结果表明,微球在≤25℃条件下是最适宜条件。 (2)、采用组织切片He染色技术对MCMs在靶区与非靶区组织的分布以及变化进行研究,结果表明研制的MCMs粒径合适,未出现在毛细血管中栓塞和滞留的现象,并且具有良好的被动靶向特性,在靶区与非靶区微球的分布有明显差异。通过原子吸收分光光度法对家兔组织中Fe的分布以及变化进行研究,结果表明外磁场存在与无外加磁场的情况下相比,MCMs的分布也有较大差异,这说明该微球具有良好的磁响应性,能够在外磁场的引导下,浓集于靶组织; (3)、氟尿嘧啶制成磁性微球后,其体内消除半衰期延长为4.2020h,而注射原药组的消除半衰期为1.002h;药时曲线下面积(AUC)为25.2148 ( )h,注射原药组的AUC为17.3378( )h。微球组清除率显著降低,AUC明显增加。5-Fu-MCMs在体内的分布具有明显的靶向作用,1h时,在小鼠的靶向部位—肺部5-Fu的组织分布百分率达到了最大,为 54.62%,而注射原药组在肺部5-Fu分布百分率仅为 4.040 %。


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