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两种药物目标分子的合成及分析

覃仁辉  
【摘要】:本学位论文的研究内容主要分为两部分:(1)抗抑郁剂盐酸文拉法辛的合成与分析;(2)抗病毒核苷类药物1-(2-脱氧-2-氟-1,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖)-胸腺嘧啶(β-FMAU)的重要中间体2-脱氧-2-氟-1,3,5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖的合成与分析。 抑郁症是以情绪异常低落为主要临床表现的精神疾病。常有强烈的自杀意向,并伴有植物神经或躯体性伴随症状。据统计,普通人群中抑郁症的患病率约为3-5%。文拉法辛(venlafaxine) 商品名为Effexor,是Wyeth-Ayerst 公司开发的新一代抗抑郁药,1993 年底获得美国FDA 批准。其化学名为:(R/S)-1-[2-(二甲胺)-1-(4-甲氧苯基)乙基]环已醇盐酸盐或(±)-1-[α-[(二甲胺)甲基]-p-甲氧苯甲基]环已醇盐酸盐。文拉法辛作为选择性的5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素(NE)再摄取抑制剂,用于治疗焦虑性抑郁症,对中度和重度抑郁症均有良好的效果;具有起效快、不良反应少、疗效好等特点。本论文在专利文献的基础上对文拉法辛的合成方法进行了显著的改进,以对甲氧基苯乙腈、环己酮等为原料经过相转移催化缩合、还原、N-甲基化以及成盐酸盐共4 步反应得到目标产物,总收率达51%,大幅高于目前文献值。通过HPLC 内标法检测其含量达98.5%以上,并对其化学结构进行了初步分析和归属确认。 核苷类药物作为病毒类疾病的主要治疗药,近年来受到了广泛关注。特别是拉米夫定、阿昔洛韦等高效低毒抗病毒药物的研制成功,为广大患者带来了福音。作为抗HBV 病毒药物,2-氟-β-D-阿拉伯呋喃糖嘧啶及嘌呤核苷类似物的构效关系已经确定。1-(2-脱氧-2-氟-1,3,5-三-O-苯甲酰基-β-D-呋喃核糖)-胸腺嘧啶(β-FMAU)在体内外具有强力的抗HBV 及EB 活性。同时对各种动物模型及细胞系却几无毒性,这一切使得β-FMAU 有望成为一个安全、高效的能用于临床的抗HBV 药物。2-脱氧-2-氟-1,3,5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖作为合成β-FMAU 的重要中间体,其后续步骤仅仅为与嘧啶环的对接以及水解脱保护等,本文对其合成方法进行了研究。在方案设计时,为克服原料价昂和缺乏之虞,本文设计了不同于现有方法的合成路线:分别以容易获得且价格便宜的鸟苷和肌苷为起始原料,经过保护、基团转换、咪唑磺酰化、氟代等5 步反应,得到2-脱氧-2-氟-1,3,5-三-O-苯甲酰基-α-D-呋喃核糖,总收率超过17%。通过HPLC 检测粗品含量97%,精制后达98.5%以上,并对目标产物的化学结构进行了初步的波谱分析与确认。


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