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氧化还原敏感和肿瘤靶向聚合物胶束的研究

刘超宇  
【摘要】:可降解聚合物胶束携载药物是解决抗肿瘤药物治疗产生多重耐药性和毒副作用的有效手段。胶束的主动靶向性和被动靶向性使药物在肿瘤部位富积成为可能,若再引入一些能响应肿瘤微环境的敏感性价键如二硫键,胶束即可达到定时、定点、定量释放药物的目的,另外聚合物药物共价偶联又可提高疏水性药物的溶解性和稳定性,偶联药物的环境敏感性靶向聚合物胶束无疑将会进一步提高药物的疗效和生物利用率。因此,本文旨在合成带叶酸靶向基团并具有氧化还原敏感性的可生物降解聚合物前药,系统表征其聚合物前药结构,并构建成聚合物胶束,可望为不稳定难溶性的抗肿瘤药物提供一种低毒而高效的给药系统。本研究以单氨基聚乙二醇叔丁酯引发聚合得到单保护的两亲性嵌段共聚物聚乙二醇-聚己内酯(Boc-PEG-PCL),然后接枝含二硫键的喜树碱药物前体,经叶酸偶联而成功制得一种含有氧化还原敏感性基团且偶联叶酸和喜树碱的聚乙二醇-聚己内酯聚合物(FSC),并通过红外、核磁等进行了结构和分子量表征。将上述聚合物经溶剂挥发法制备得胶束,并通过动态光散射纳米粒度仪(DLS)、原子力显微镜(AFM)、透射电子显微镜等方法评价了聚合物前药的胶束化行为,并着重考察了聚合物胶束的氧化还原敏感性。结果表明,该聚合物胶束的粒径均一,呈球形,平均粒径为100~200nm,胶束的分散性和稳定性良好。含有二硫键的聚合物胶束在强还原性谷胱甘肽溶液粒径增大、稳定性降低,药物释放显著加快,显示出明显的氧化还原敏感性。胶束中十六醇的加入有效降低了胶束内核PCL链段的结晶性,同时增大药物的释放速度,胶束的氧化还原敏感性显著增强。以叶酸受体阳性SKOV-3细胞和叶酸受体阴性A549细胞为对象,考察了聚合物胶束的细胞吞噬和抑制肿瘤细胞生长的效果,结果表明含二硫键并接枝叶酸的聚合物胶束的细胞吞噬量抑制肿瘤细胞生长的效果更为显著,显示出聚合物胶束具有良好的靶向性和缓释效果。


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