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肿瘤靶向和环境响应性多臂聚合物胶束的研究

张云  
【摘要】:化疗是目前治疗肿瘤的重要方法之一,可以在一定程度抑制肿瘤细胞生长,但治疗时给患者带来了很大的毒副作用。众多研究者为提高药物的生物利用度和降低药物的毒副作用进行了广泛的研究,其中聚合物胶束是一种有效方法。在纳米尺寸的胶束上接枝的靶向基团使抗癌药物能被运输到病变部位,从而提高病变部位的有效药物浓度,减少用药量,降低药物对正常组织的毒性。纳米胶束在体内有长循环、隐形等特点,有利于增加药物的靶向性。本文旨在合成接枝叶酸基团、氧化还原敏感键等的多臂聚合物,构建载抗肿瘤药物与基因药物的聚合物胶束,并对其特性及生物学性能进行评价。 首先,本论文成功地合成了含叶酸(FA)靶向基团、氧化还原敏感键的载药多臂聚合物。FA共价接枝于两亲性聚合物亲水端,可改变多臂聚合物上的接枝数量;抗肿瘤药物羟基喜树碱(CPT)通过二硫键接枝于聚合物的疏水端,可在谷胱甘肽(GSH)的作用下敏感地释放药物。采用溶剂挥发法制备制备四种载药聚合物胶束,平均粒径在100nm左右,临界胶束浓度(CMC)在0.8-2.5μg/ml之间。在GSH作用下胶束的粒径迅速增加达到数百纳米,同时二硫键断裂引起CPT的快速释放。相比直链聚合物胶束,多臂聚合物胶束具有更低的CMC和更高的氧化还原敏感性。不同数量的亲水链段接枝靶向基团FA,导致胶束表面FA密度不同,影响到胶束的细胞吞噬量。结果表明,在多臂两亲嵌段聚合物中有两臂接枝FA、另外两臂接枝CPT时,聚合物胶束的IC50(1.49μg/ml)最低,细胞凋亡比例最高达到84.8%。以上结果表明多臂聚合物的组成和臂的结构的改变能显著影响胶束的性能,通过改变多臂两亲嵌段聚合物中靶向基团和抗肿瘤药物的接枝数量,可达到最佳的抗肿瘤效果。 其次,本论文成功地合成了含靶向基团FA、酸度敏感乌头酸键和氧化还原敏感二硫键的多臂聚乙二醇-聚天冬氨酸-2-乙基三氨-喜树碱载药聚合物,CPT的含量达到9.3%。采用超声法成功制备了聚合物胶束,临界结束浓度分别是0.89μg/ml,平均粒径为126nm, Zeta电位为+11.7mV。该胶束在N/P低于10时能完全结合肿瘤坏死因子(TNF)质粒,获得同时携载抗肿瘤药物和质粒DNA的聚合物胶束,在N/P为15时,粒径最小(115nm)。肝素置换和脱氧核糖核苷酸酶降解实验表明,聚合物胶束对TNF质粒有较强的结合能力和保护作用。载药胶束在10mM的GSH和pH5.0的环境下,粒径增大且稳定性降低,并且快速释放出CPT及TNF质粒,实现了抗肿瘤药物和基因在细胞吞噬过程中控制释放的目的。流式细胞仪结果表明,该胶束成功地介导CPT和TNF质粒进入细胞中。体外转染实验表明,胶束表面的叶酸介导了细胞的内吞作用,提高了质粒的转染效率,CPT和TNF的协同作用可以在低的N/P条件下实现TNF质粒的高表达。细胞的毒性和凋亡结果表明该胶束具有良好的抑制肿瘤细胞生长效果,并且CPT和TNF联合使用进一步增强了对肿瘤细胞生长的抑制作用。


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