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血管支架药物涂层的制备与血液相容性评价

唐家驹  
【摘要】: 血管支架已广泛用于心血管疾病的介入治疗,血管支架植入成为标准冠状动脉成形手术。但血管支架植入后因组织增生和血栓形成引起的再狭窄成为血管支架在临床应用中所面临的主要问题。药物涂层血管支架的问世使组织增生造成的血管支架内再狭窄率大大降低,是心血管疾病治疗领域的又一巨大进步,但该类支架抗凝血性能仍待进一步提高。本论文制备了多种含药物的聚合物涂层血管支架,并采用四种血液相容性评价方法对载药涂层的抗凝血性进行了较为系统的评价。 本论文对乙交酯—丙交酯共聚物(PLGA,9.58万,85:15;6万,75:25)、聚乳酸(PLA,5.8万)、聚乳酸—乙二醇共聚物(PLEA,10万,90:10,PEG4000)的降解性能进行了分析,依据材料失重率、吸水率的变化曲线和凝胶渗透色谱(GPC)获得的分子量变化结果,并结合血小板粘附实验,最终选定PLGA(9.58万,85:15)为本论文中选用的各种药物的载体材料。以PLGA(9.58万,85:15)为材料,摸索得出最佳喷涂工艺参数,流速:0.03ml/min,超声功率:1.5W,溶液质量浓度:1wt%(超声脱气10min后使用),循环次数为30次。以此工艺制备了不同药物种类(姜黄素、大黄素、雷帕霉素、雷帕霉素/姜黄素混合药物)、不同药物浓度(10wt%、20wt%、30wt%)的药物涂层血管支架,共11种,并对所有载药支架的含药量进行了计算。以不载药的PLGA涂层支架和未做涂层处理的316L不锈钢裸支架作为对照样。扫描电子显微镜(SEM)、体视显微镜以及原子力显微镜(AFM)观察血管支架撑开前后涂层形貌表明:涂层平整光滑,无交联和缺陷,撑开无剥落。傅立叶红外光谱(FTIR)和X光电子能谱(XPS)表征支架涂层的组成显示所有药物在PLGA中没有发生化学反应,是以物理分散状态存在。高效液相色谱(HPLC)检测载药体系的药物释放行为,载姜黄素的PLGA涂层支架和载大黄素的PLGA涂层支架的药物释放行为基本符合零级释放动力学,高浓度(30wt%)的雷帕霉素涂层支架在前两天有明显的突释行为,两天后进入平缓释放期;10wt%和20wt%浓度的雷帕霉素涂层支架的突释并不显著,基本较为平缓,三种浓度的雷帕霉素药物涂层支架都能满足两个月以上的释放要求。利用四种血液相容性评价方法—血小板粘附、活化部分凝血活酶时间(activated partial thromboplastin time,APTT)测定、血小板激活后的释放物质(GMP140)检测、纤维蛋白原在材料表面的吸附测定—分别对不同载药涂层的血小板激活、内源性凝血系统激活、纤维蛋白原在不同材料表面吸附进行了研究,并与不锈钢裸支架和纯PLGA涂层进行了对比研究。实验结果显示,载姜黄素的PLGA涂层支架不论是在抑制血小板黏附和激活方面,还是在对内源性凝血系统激活上都表现出良好的抗凝血效果;大黄素药物涂层支架能有效减少血小板的粘附与激活,但不能抑制内源性凝血系统的激活;而雷帕霉素药物涂层血管支架能减少血小板粘附,并在一定程度上抑制血小板激活,但不能抑制内源性凝血;与载单一雷帕霉素药物涂层支架相比,雷帕霉素/姜黄素混合药物涂层支架能更有效地抑制血小板粘附与聚集,延长APTT时间,但在抑制纤维蛋白原吸附上并没有表现出明显改善,还需要进一步研究。总的来说,姜黄素的载入可以在一定程度上改善单一雷帕霉素药物涂层支架的抗凝血性能。


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