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基于高通量数据筛选癌相关生物标记的可重复性研究

姚晨  
【摘要】:基因芯片等高通量检测技术对癌症等复杂疾病的研究产生了巨大影响。根据基因表达谱与蛋白质相互作用等高通量数据,采用数据挖掘技术寻找癌症的生物标记对了解疾病机制、预测疾病风险有重要的意义。然而,对同一种癌症的研究,由不同的实验室得到的疾病标记通常很不一致。这引起了人们对这些疾病标记的临床应用和高通量技术的可靠性的质疑。本论文从三个方面对基于高通量技术筛选癌症生物标记的可重复性进行了探讨: 1.疾病标记的低重复性通常被归因于实验设计缺陷、实验误差和统计分析的缺陷。但是,这些来自不同样本的疾病标记的不一致很可能反映了生物学变异和癌症的异质性。以乳腺癌转移为例,我们发现虽然不同数据得到的枢纽蛋白标记的重复性很低,但是这些枢纽蛋白显著地共享互作邻居并和这些互作邻居具有一致的共表达改变,而且不同数据获得枢纽蛋白标记共享的互作邻居倾向于候选癌基因,并影响一些乳腺癌转移相关的通路。因此,在不同病人中,不同枢纽蛋白标记可能通过与共享的互作邻居发生共表达改变而影响相同的功能。 2.在癌细胞中差异甲基化的基因作为生物标记也被广泛用于癌症的诊断,同时异常的甲基化被认为是基因在癌症中发生表达改变的重要因素。我们分析了7种癌症的甲基化数据,我们发现在移除批次效应后,由研究同一疾病的不同数据得到的甲基化标记高度一致,证明了利用甲基化芯片识别差异甲基化基因(生物标志)的可重复性。结合表达谱数据,我们发现基因的高甲基化和表达下调显著相关,而低甲基化只和表达上调微弱相关。我们的结果显示,在不同癌症中的低甲基化基因都影响“角质化”,“趋化性”,“免疫反应”等和慢性炎症相关的功能,提示慢性炎症可能是诱发癌症全局性低甲基化的因素。 3.由于癌症的遗传异质性及各种分子改变在个体间存在很大的生物学变异,寻找少数几个可重复的的疾病标记可能需要数千个样本。考虑到基因的表达行为不是孤立的,并且表达相关的基因倾向于功能相似,我们进一步提出了一种结合Gene Ontology(GO)基因功能分类知识体系筛选疾病特征功能模块并进行疾病识别的方法。我们没有选择少量的差异表达基因,而是用每个GO节点中注释的所有基因来构建分类器。通过分析7套癌症数据,我们发现每种癌症中都有大范围的功能模块发生了基因表达的改变,这些模块有很强的疾病识别能力,其中7个功能模块能够有效识别多种癌症的疾病样本,提示在不同癌症的发生与发展过程中存在着共同的基因表达改变机制。因此,功能模块可以作为疾病的标记可以取代难以重复发现的单个基因,用于研究癌症的核心机制和建立更稳定的诊断分类器。


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