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基于微阵列表达谱数据的复杂疾病相关重要生物标志物及其生物特征识别研究

曾伟  
【摘要】:复杂疾病(癌症、房颤、糖尿病以及高血压等)一般是指由多个基因变异及环境因素相互作用引起的疾病。迄今为止,许多复杂疾病的发病机理还不甚清楚。因此,识别复杂疾病相关的重要生物标志物和分子生物特征有助于理解疾病的发生与发展机理,能够为疾病的诊断、治疗和预后提供帮助。胃癌是一种发病率和死亡率较高的消化系统恶性肿瘤,而房颤是一种会增加心血管并发症风险的常见心律失常。癌症与房颤不仅存在共同的危险因素,如果两种疾病共存,它们还会相互影响,并增加另一种疾病的风险。为此,本文基于微阵列表达谱数据,采用生物信息学的方法与工具,先分别针对胃癌和房颤开展了相关的重要生物标志物和分子生物特征识别研究,然后比较了这两种复杂疾病的分子生物特征,为理解胃癌与房颤在分子水平上的病理关系奠定理论与技术基础。主要研究内容如下:(1)基于仅包含疾病样本表达谱的胃癌分子亚型相关重要mRNA标志物和分子生物特征识别。采用三种胃癌亚型(侵入型、增殖型和代谢型)的mRNA表达谱数据,首先分别构建三种亚型相关的全基因组共表达网络;然后采用层次聚类将共表达网络划分为功能子网络;接着从子网络中提取亚型相关的关键mRNA集,并对每种亚型的关键mRNA集做基因本体论功能和通路的富集分析;最后通过对比亚型间的关键mRNA集及其富集的分子生物特征,得到各亚型之间共有的生物标志物与分子生物特征,以及每种亚型独有的生物标志物与分子生物特征。在侵入型、增殖型和代谢型中分别筛选了207、215和204个关键mRNAs。通过比较分析发现,没有mRNA同时出现在3个关键mRNA集中,而且两两亚型间相同的mRNAs也较少。筛选的关键mRNAs大部分都是亚型独有的。侵入型的ARHGAP15、CAP2、COL14A1、DARC、FERMT2、FHL1、FLNA、RAB23、SMYD1、SPON1、ZEB1以及增殖型的BUB1B、KIF11、KIF18B、NUSAP1、SYNPO2分别属于两种亚型的特异mRNAs,它们可能是该亚型与其他亚型间存在差异的原因,具有作为这两种亚型特异靶向标志物的潜力。研究结果还表明,侵入型与增殖型都涉及细胞骨架组构、细胞骨架、纺锤体和结构分子活性;侵入型和代谢型涉及分子功能的正调控;增殖型与代谢型涉及细胞周期和细胞分裂。这说明两两亚型之间有一些相同的分子生物特征。然而,三种亚型没有共同的分子生物特征,且独自具有的分子生物特征呈现明显差别。识别的胃癌亚型相关的关键mRNAs和分子生物特性可能对胃癌的个体化诊断与治疗,以及对不同亚型胃癌分子靶向药物筛选有帮助。(2)结合lncRNA和mRNA转录表达谱的瓣膜性心脏病伴房颤相关重要lncRNA标志物和分子生物特征识别。首先基于构建的瓣膜性心脏病伴房颤和瓣膜性心脏病患者的lncRNA和mRNA表达谱,应用t检验和倍数法筛选差异表达lncRNAs和mRNAs;然后根据差异表达lncRNAs与mRNAs的邻近关系识别lncRNA亚类。同时根据差异表达lncRNAs与mRNAs的共表达关系以及mRNAs与转录因子的调控关系构建lncRNA、mRNA和TF之间的关系网络,并识别网络中的lncRNA相关三元体(lncRNA associated triplets,LncATs);接着探究lncRNA亚类中和LncATs中的mRNAs的药物靶向关系;最后根据差异表达mRNAs做基因本体论功能和通路的富集分析,进而识别瓣膜性心脏病伴房颤相关的分子生物特征。根据lncRNA和mRNA转录表达谱识别了620个差异表达的lncRNAs(262个上调和358个下调lncRNAs)和452个差异表达的mRNAs(169上调和283个下调mRNAs)。在这些差异表达的lncRNAs和mRNAs中,识别了antisense lncRNA、enhancer lncRNA和lincRNA 3个亚类。其中,TCONS_00008697可能作用于它邻近的PDLIM3,而TCONS_00026702可能作用于它邻近的DTNA与房颤的产生相关。另一方面,识别了665个LncATs。TCONS_00013502、ENST00000505997、uc002upi.4、ENST00000577545和ENST00000527314等lncRNAs可能与转录因子c-Rel竞争结合GJA5来影响房颤的进程。TCONS_00010459、ENST00000506593、TCONS_00019593、ENST00000441971、ENST00000554926、TCONS_00001640和TCONS_00016111等lncRNAs可能与转录因子HNF-3beta竞争作用于MYOZ1来对房颤产生影响。与3个mRNAs(VIP、PDE1B和LYZ)有相互作用关系的lncRNA和转录因子可能与房颤的发生与发展相关。研究结果还表明,瓣膜性心脏病伴房颤主要与T细胞迁移的正调控、肌原纤维、钾离子跨膜转运活性、氧运输以及致心律失常性右室心肌病、心肌细胞的肾上腺素信号等通路有关。已有文献报道,肌原纤维、可收缩纤维、水解酶的激活、与钾离子通道有关的钾离子转运载体的激活、致心律失常的右心室心肌症通路、类胆碱突触通路与房颤有关。这项研究为理解瓣膜性心脏病伴房颤的分子机制提供了一定的理论基础和新视线。(3)基于mRNA转录表达谱的胃癌与房颤相关重要生物标志物和分子生物特征识别与比较。首先,基于胃癌与房颤的mRNA表达谱数据,分别识别胃癌与房颤的差异表达mRNAs;然后分别构建两种疾病的蛋白质-蛋白质相互作用网络,进一步在相互作用网络中识别疾病相关的重要生物标志物;接着采用差异表达mRNAs分别做基因本体论功能和通路的富集分析,进而分别识别胃癌与房颤的分子生物特征;最后比较分析胃癌与房颤相关重要生物标志物和分子生物特征。尽管没有发现两种疾病有相同的重要生物标志物,但是房颤相关的重要生物标志物CXCR2的mRNA表达水平在两种疾病中都显著地差异表达。有文献报道CXCR2和CXCR4相互作用促进胃癌的迁移和侵袭,而CXCR4也与心房重构相关,因此推测CXCR2也可能通过与CXCR4的相互作用影响房颤。研究结果发现,两种疾病具有一些相同的分子生物特征,包括:趋化性、免疫反应、上皮细胞分化、中性粒细胞趋化的正调控、细胞外隙和细胞外的外泌体等。目前,已有文献报道趋化性和免疫反应与胃癌和房颤的发生发展有关系。这项研究为未来研究胃癌合并房颤或房颤合并胃癌的机制提供了一定的理论与技术基础。


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