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壳聚糖类肝素衍生物的合成及其抗凝血性能研究

蒋珍菊  
【摘要】:甲壳素/(壳聚糖)是地球上年再生量仅次于纤维素的天然聚合物(和改性产物),由于资源丰厚,并且具有无毒、可生物降解、良好的成膜性等优良性质,在在水处理、食品、农业、日用化工等行业得到了广泛应用;该类物质取之于动植物体,具有良好的生物相容性,由之制备的多种衍生物,具有优良的药效性能,已成为医学界的热点课题之一。 壳聚糖类肝素物质的研究在壳聚糖的化学修饰中占有特殊地位。它的制备、结构和应用性能研究涉及高分子化学、分析化学、分子生物学、药理学等多个领域,属于交叉学科的基础研究;同时,它又与生物化工、化学工艺、临床医学等应用技术密切相关。因此壳聚糖类肝素的研究,在理论上和实际应用上都具有重要意义。 本文综述了甲壳素/壳聚糖及其衍生物的性能特征,分析了其发展趋势和可能应用的领域,指出了其巨大的开发潜力和它们用于各行业所面临的问题,总结了不同甲壳素/壳聚糖及其衍生物在医药中的作用。以类肝素物质——硫酸酯化壳聚糖作为研究的突破点,回顾了其研究历史及现状,指出了硫酸酯化壳聚糖现有研究方法的可取及不足之处。根据硫酸酯化壳聚糖与具有良好的抗凝血作用的肝素具有相似结构这一特点归纳了本文所改性的衍生物的性能要求。根据这些要求,重点考察了制备该衍生物的反应条件对产物性能的影响,并着重分析了各种衍生物的结构与性能之间的关系。 本文在考察了壳聚糖脱乙酰化反应、H_2O_2法降解反应对壳聚糖分子参数的影响,在此基础上,系统研究了壳聚糖类肝素物质目标物结构参数对反应物分子参数和反应条件的依赖性。通过目标物有机硫含量测定,红外光谱和核磁共振谱的分析,确定了不同反应体系制备产物的结构。我们建立了紫外分光光度法测定有机硫含量的实验方法,以元素分析法、重量法对该方法准确性加以验证,结果表明,紫外分光光度法测定有机硫含量,具有简便、快捷、准确的优点。为揭示壳聚糖类肝素物质构效关系,对不同结构、不同分子参数的壳聚糖类肝素衍生物进行了系列性能评价,经过实验研究,提出了其抗凝血活性与分子结构参数之间的对应关系。 本文的主要研究工作分为三大部分:第一部分制备出不同分子量、脱乙酰度 摘要 的壳聚糖,并对其分子参数进行表征;在第二部分工作中,利用不同的实验方法、 不同的试剂体系制备出相应的壳聚糖类肝素衍生物,并对产物进行结构表征和性 质测定;第三部分对本文所制备的壳聚糖类肝素衍生物进行性能检测,建立其结 构与性能的关系。本文取得的主要研究成果如下: ,.采用氢氧化钠对壳聚糖进行脱乙酞化非均相反应,氢氧化钠的浓度在 40~50%之间、反应温度为70℃时,在24卜内,壳聚糖的脱乙酞度能达到90% 以上,并提出了相应的动力学方程}n(1一00)二一kt,即脱乙酞化反应对于壳聚糖链 上剩余氨基百分含量和氢氧化钠浓度为准一级反应;而通过壳聚糖与乙酸配反应 可得到低脱乙酞度的壳聚糖(甲壳素),其脱乙酞度大小可通过调节乙配与壳聚 糖的比例来实现。 2.采用日20:法降解壳聚糖,对壳聚糖的脱乙酞度无影响,且不产生副产物, 可有效制备粘均分子量不同的壳聚糖。在日202浓度2%,反应温度60℃下,经 过不同反应时间下就可得到不同分子量的壳聚糖。 3.以硫酸为磺化试剂壳聚糖类肝素衍生化反应主要发生在2位氨基上,在 一5一0℃下,硫酸浓度为90%时,时间控制在3小时左右,产物的硫含量最高, 但有机硫含量基本上不超过10%。 4二硫酸/氯磺酸混酸与壳聚糖的反应主要发生在6位轻基得到硫酸酷化衍生 物,该体系的最佳实验条件为硫酸/氯磺酸二1:2,反应最佳时间为4h,反应温度 为0℃,有机硫含量可达17.67%。 5.脱乙酞度越高,类肝素衍生化反应的取代度越大,分子量在一定低的范 围有利于提高取代度,但分子量太低,则并不利于取代。 6.以上两种方法得到的类肝素衍生物与甲苯胺蓝反应呈紫色,并有沉淀物 生成,检验肝素的简便方法是它与甲苯胺蓝显示紫色的特征反应,由此认定本文 所得的硫酸酷化衍生物的确有类肝素的结构。 7.壳聚糖类肝素衍生物有较好的抗凝血作用。通过实验可知不但壳聚糖单 元上6一C的磺酸基团是抗凝血性的主要活点,而且N位上的磺酸基也使衍生物 具有抗凝血性,所以硫是否引入壳聚糖单元上是其衍生物抗凝血性的先决条件, 磺化Z硫酸酷化产物的分子量与其生理活性也有关系。 8.实验研究证实,壳聚糖类肝素含硫量越高,抗凝血性能越好;当其分子 ll 奋‘椒石泌净洲匕博士学位论文 量与肝素相近时(5万左右),其抗凝血活性最强(表现为C丁延长得最多);在 其他分子参数相近的条件下不同脱乙酞度壳聚糖衍生物抗凝作用的顺序是:90% 95%80%70%;以硫酸/氯磺酸混酸体系制备目标物,当其硫含量为 ,6.34%,脱乙酞度为90%,分子量为4.41万时,其抗凝血性能优于肝素。 本论文工作工作属于中国石油天然气集团公司中青年创新基金项目的内容, 得到西南石油学院油气藏地质及开发工程国家重点实验室开放基金项目的资助。 关键词:壳聚糖、硫酸酷化/磺化、衍生物、类肝素、抗凝血


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