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新型前列腺素PGE_2受体EP4拮抗剂的发现及其在肿瘤免疫治疗中的应用

于薇薇  
【摘要】:免疫检查点阻断(ICB)疗法正在掀起肿瘤治疗模式的又一次革新。虽然靶向免疫检查点CTLA-4、PD-1和PD-L1的阻断抗体已被批准用于治疗多种癌症,然而其在多数肿瘤患者的治疗中并没有出现很好的响应。越来越多的证据显示由肿瘤相关髓源细胞(TAMCs)及其表达的免疫抑制因子参与构成的肿瘤免疫抑制微环境是引起ICB疗法临床耐受的重要因素。因此,阻断肿瘤微环境中免疫抑制性TAMCs的活化,是拓展肿瘤免疫治疗临床应用的新方向。大量研究表明COX2/PGE_2信号通路在多种癌症中持续过度活化。作为重要的维持肿瘤的炎性生物活性脂质,PGE_2通过与其下游的四个前列腺素受体(EP1、EP2、EP3、EP4)结合,介导不同的信号通路,参与诱导和维持肿瘤免疫抑制微环境。在本研究中,我们发现EP4是介导PGE_2调控包括肿瘤相关巨噬细胞(TAM)和髓源抑制性细胞(MDSCs)在内的TAMCs分化及免疫抑制功能的主要受体亚型。为探究EP4作为肿瘤免疫治疗新靶点的可行性,我们构建了EP4钙流筛选平台,筛选评价一系列化合物的EP4拮抗活性并最终得到一个新型、强效、具有受体亚型选择性的EP4受体拮抗剂YJ-3-164,IC_(50)为3.0 n M。我们进一步通过c AMP Glo Sensor实验、CRE报告基因实验及β-arrestin nanoluc实验等确定了YJ-3-164对EP4下游多种信号通路也具有显著的抑制作用。接下来,我们通过小鼠同源肿瘤细胞皮下荷瘤实验发现,每日口服75 mg/kg YJ-3-164可抑制多种不同小鼠肿瘤细胞的体内生长,对Pan02、4T1、MC38、CT26移植瘤的生长抑制率分别为44.0%、27.3%、50.6%、51.5%。值得关注的是,在小鼠结肠癌细胞CT26裸鼠皮下荷瘤实验中,YJ-3-164对移植瘤生长并没有抑制作用,与此同时YJ-3-164对CT26细胞体外增殖并无影响,因而我们认为YJ-3-164的肿瘤生长抑制作用依赖于免疫系统。体外分化实验结果显示YJ-3-164可以有效地抑制由PGE_2引起的巨噬细胞和MDSCs细胞分化及M2型巨噬细胞极化。我们进一步探究了YJ-3-164对肿瘤微环境中的TAMCs的影响,流式结果显示YJ-3-164能够显著上调发挥抗肿瘤作用的M1型巨噬细胞,下调促进肿瘤发生发展的M2型巨噬细胞和MDSCs的比例。与此同时,Q-PCR检测发现YJ-3-164通过上调TNF-α、CCL2、CCL5的表达增强了肿瘤微环境中M1型巨噬细胞的抗肿瘤作用,同时通过下调ARG-1、CD206、Fizzl、YM1或ARG-1、COX2、IL-4α、IDO1、IL-10的表达减弱了M2型巨噬细胞及MDSCs的免疫抑制作用,从而达到改善肿瘤免疫抑制微环境的效果。此外,流式结果还显示YJ-3-164可以招募更多的T细胞到肿瘤部位,同时上调T细胞中Gzm B、IFN-γ及TNF-α等抗肿瘤免疫因子的表达,增强了T细胞介导的抗肿瘤免疫反应。我们进一步探究YJ-3-164与ICB疗法协同抗肿瘤的效果,在CT26和MC38小鼠肠癌细胞皮下荷瘤实验中发现YJ-3-164和PD-1抗体联用显著抑制了肿瘤生长。Microarray芯片结果表明细胞因子-细胞因子受体相互作用等炎症及免疫相关通路是影响YJ-3-164和PD-1抗体联合治疗效果的关键信号通路。与此同时,我们检测YJ-3-164和PD-1抗体联用组小鼠外周血血清也发现促肿瘤细胞因子IL-6和CXCL-1的含量显著降低。此外,在AOM/DSS小鼠肿瘤模型中YJ-3-164与PD-1抗体联用也表现出更强的肿瘤抑制作用,招募了更多CD8~+T细胞到肿瘤发生部位,同时也抑制了肿瘤生长所需的IL-6、CXCL1、ARG-1等重要炎性因子的表达。以上结果表明,YJ-3-164增强了PD-1抗体的体内抗肿瘤效果,并诱导了持久有效的抗肿瘤免疫应答。综上所述,本研究结果表明EP4是调控TAMCs免疫抑制功能的重要受体,并通过多种EP4体外功能实验筛选得到一种新型高效的EP4拮抗剂YJ-3-164。本研究发现YJ-3-164单独使用可以改善肿瘤微环境中TAMCs的免疫抑制作用,增强T细胞介导的抗肿瘤免疫反应,抑制多种肿瘤生长,同时与PD-1抗体联用可以协同治疗多种小鼠结肠癌模型。因此本文提出通过新型高效的EP4受体拮抗剂YJ-3-164减弱TAMCs的免疫抑制功能进而改善肿瘤免疫抑制微环境,是一个很有潜力的肿瘤免疫治疗新策略。


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