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邻二芳香基五元含氮杂环抗癌小分子的设计、合成及机制研究

李云齐  
【摘要】:胰腺癌是世界上最常见和最致命的癌症之一,其诊断困难,约有52%的患者在确诊时已经发生癌细胞转移,导致患者死亡率很高,5年生存率仅约为3%。目前治疗胰腺癌转移的药物非常缺乏。Myoferlin(MYOF)是Ferlin蛋白家族的成员之一,对于癌细胞的增殖和转移都起着重要作用。它通过调控膜泡运输来影响癌症相关蛋白的表达、分泌和分布以及癌细胞的脂代谢和能量利用等。近年来,临床统计学发现MYOF在胰腺癌中高表达,且其高表达和胰腺癌患者低生存率呈正相关,同时,MYOF在非癌变组织中呈低表达。因此MYOF是一个治疗胰腺癌的潜在靶点,开发MYOF抑制剂对于胰腺癌的治疗具有非常重要的意义。我们课题组近期报道了首个能结合MYOF的噻唑啉酮类化合物WJ460,后续研究发现其与MYOF结合能力以及代谢稳定性等方面有待进一步提高。因此,本论文中我们利用关键结构模块替换等药物结构改造策略,对WJ460进行了系统的结构优化。首先,我们将WJ460核心骨架的噻唑啉酮环用五元含氮杂环取代,发现1,2,3-三氮唑和1,2,4-三氮唑有较好的抗肿瘤增殖和迁移的活性;然后,我们对两种三氮唑上的取代基进行改造,发现乙基取代对活性更有利,并且1,2,4-三氮唑相对活性更优;最后对1,2,4-三氮唑上的苯环基团及其取代基进行改造,发现引入嘧啶环后,获得了一系列具有较好的抗胰腺癌细胞活性的化合物。其中代表性化合物4u在低浓度可有效抑制PANC1细胞的增殖(IC_(50):0.13±0.04μM)和迁移(IC_(50):0.11±0.03μM)。表面等离子共振(SPR)的结果显示化合物4u(K_D=0.09μM)相比WJ460(K_D=1.33μM)和MYOF-C2D蛋白的结合力提高了约14倍。化合物4u的溶解度相比WJ460提高了100倍以上。荧光素酶标记癌细胞的小动物活体光学成像结果表明,化合物4u显著抑制了PANC1细胞在BALB/C裸鼠上的肺转移,效果优于胰腺癌的一线治疗药物吉西他滨,并且没有表现明显的毒副作用。化合物4u相比于WJ460肝微粒体代谢稳定性有明显提高,对于六种主要的CYP酶基本没有抑制作用。简而言之,本论文设计并合成了一类含嘧啶基团的1,5-二芳香基-1,2,4-三氮唑类小分子化合物,通过靶向调控膜泡运输的蛋白MYOF,有效抑制胰腺癌细胞增殖和迁移。SPR结果显示4u的结合力相对于苗头化合物WJ460提升了约14倍。动物体内抗转移模型显示化合物4u抗胰腺癌迁移的活性高于胰腺癌的一线治疗药物吉西他滨。化合物4u溶解性和代谢稳定性也有显著提高。这类靶向MYOF的先导化合物为胰腺癌的治疗提供了一个新思路。


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