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绿胶霉素类天然产物Viridin,Viridiol和Nodulisporiviridin E全合成研究

冀阳  
【摘要】:绿胶霉素类天然产物是一类从不同真菌代谢物中分离得到的具有抗真菌、抗炎以及细胞毒性的呋喃甾体天然产物。大部分这类分子都具有甾体[6-6-6-5]母核骨架,并且在菲环上并联有一个高张力的呋喃环结构。这一家族分子,由于特殊的呋喃环结构,都具有一定的抗菌活性,其中viridin还具有良好的PI3K抑制活性。为了进一步研究其构效关系,我们开发出了两代合成绿胶霉素类天然产物的合成路线,并完成了这一家族中三个分子的合成,分别是viridin,viridiol和nodulisporiviridin E。为合成这一类型化合物提供了两种不同的合成策略,将有助于后续的药物化学研究。(1)Nodulisporiviridin E的全合成针对nodulisporiviridin E的合成,我们采用汇聚式的合成策略,首先合成茚酮环片段以及手性六元环片段,通过加成以及分子内底物控制Heck反应顺利实现了母核四环骨架的构建,随后通过氧化态调整及缩合反应得到了含呋喃环五环母核骨架,最后再经过两步转化实现了Nodulisporiviridin E的首次全合成,整个合成工作总计16步,收率为4.5%。(2)Viridin和viridiol的全合成在Nodulisporiviridin E合成工作的基础上,我们完成了viridin和viridiol的不对称全合成。以手性池策略,通过L-核糖衍生物发生分子间烯烃复分解反应以及分子内[3+2]反应实现了较难在后期引入的手性多羟基片段的合成,与已知溴代茚酮片段加成得到三环结构,在Co催化氢转移自由基反应条件下,高效实现了季碳中心的构建,随后通过氧化态调整以及脯氨酸促进的缩合反应实现了呋喃环的构建。最后经过选择性甲基化完成了viridin和viridiol的全合成。总计14和15步实现了viridin和viridiol的不对称全合成。为后续类似骨架结构天然产物的合成奠定了基础。


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