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一锅煮合成2-吡啶甲酰胺的研究及铜催化的Suzuki偶联反应研究

陈宏观  
【摘要】:酰胺类物质是合成各类药物重要的活性中间体。酰胺键的联接不仅是蛋白质化学连接的关键,也是一些广泛应用的通用型合成聚合物的基础。生物体中含有多种酰胺类物质参与生物体内重要的代谢活动如:天冬酰胺、谷氨酰胺、烟酰胺等。天冬酰胺与谷氨酰胺是构成蛋白质的重要氨基酸。烟酰胺是辅酶Ⅰ、辅酶Ⅱ的重要组成部分,也参与构成维生素B3促进增长与食物的吸收利用。2-吡啶甲酰胺(Picolinamide)作为烟酰胺的同分异构体也具抑制胰岛多聚腺苷二磷酸核糖合酶、清除羟基自由基、抑制由氮基三醋酸铁诱导的肾损伤、镇痛消炎等多种生物活性。同时,2-吡啶甲酰胺也是有机合成中重要的金属配体、构建模块、生理活性化合物前体物。2-吡啶酰胺及其衍生物可作有机金属催化剂的配体参与金属催化的有机合成反应。具有多个配位点,以金属离子为中心具有多种配位方式。既可作为N,O、N,N双齿配体也能够以N,O,O三齿配体作为羰基氧形式与两个金属离子或N,N,O进行配合。2-吡啶甲酰胺可与杯芳烃,邻二氮菲等结合形成配合物,作为萃取剂在处理核废料方面被广泛研究。在晶体工程中吡啶甲酰胺作为共晶体构架用于合成超分子化合物,尤其是药物分子共晶体化合物。目前2-吡啶甲酰胺的合成多以金属催化β位含取代基的吡啶环或芳环为主,如Pd催化的2-卤化吡啶。相比于以往使用β位含取代基的吡啶环或芳环为原料,本实验用更加廉价的吡啶N-O化物,且反应过程中没有金属催化。整个反应更加绿色,极大地节约了反应成本且反应产率与金属催化合成反应相当。本文首次以吡啶氮氧化物为原料,探索出一种高效、绿色新方法即一锅煮法合成了 2-吡啶甲酰胺。且反应产率达到80%。实验共分两个阶段,吡啶β位的氰化和氰基吡啶的水解。研究整合了反映的两个阶段实现了 2-吡啶甲酰胺的一锅煮制备,还研究了不同溶剂,反应温度,氰基水解条件等因素对反应的影响。对各反应条件进行了优化,最终确定的最佳反应条件为:以吡啶氮氧化物(lequiv),三甲基氰硅烷(1.5equiv)为原料,1,4-二氧六环为溶剂,二甲氨基甲酰氯(1.5equiv)为催化剂,温度110℃反应5h。之后向反应体系中加入NaOH(2equiv)/H2O(0.5equiv),30%H2O2(0.2equiv)温度 110℃反应 3h。反应产率达到80%。且在此条件下进行底物拓展获得了五种吡啶甲酰胺。Suzuki偶联反应自上世纪90年代被日本化学家Suzuki及Miyaura发现以来,因底物硼酸廉价易得、低毒以及副产物易于分离等特点成为有机合成中C-C偶联反应中重要的手段之一。Suzuki反应是指金属催化的有机硼试剂参与的的C-C反应。目前被广泛接受的Suzuki反应机理是分三步催化反应的循环即:1:亲电试剂(一般为卤代底物)的氧化加成,2:硼化物脱去硼酸发生转移金属化作用,与第一步卤代底物与金属催化剂形成的中间体形成有机金属络合物R-M-R'。3:络合物R-M-R'经还原消除形成联芳化合物R-R'。经典钯催化Suzuki偶联反应部分钯试剂容易被空气氧化失活,在大规模工业应用中受到限制,同时催化剂不易分离,容易导致产物污染,回收重复利用率低,反应时间较长。因此,学者们都在寻找更便宜,环境危害小的金属催化剂以代替钯进行Suzuki偶联反应。镍和铜作为代替钯的金属催化剂,近几年也是Suzuki偶联反应的热点。2014年我们利用实验室合成的硼酸底物5-苄氧基-2-甲氧基苯硼酸(5-(benzyloxy)-2-methoxyphenyl)boronic acid在微波条件下利用CuI作催化剂成功合成出了偶联产物,但在之后利用其它硼酸原料进行反应时,反应都没有进行。而且该反应可在不添加任何配体情况下发生。我们推断合成出的硼酸底物中含有可以与Cu配合的杂质故催化了反应的进行,并且最终确定5-苄氧基-2-甲氧基苯硼酸粗品中确实含有次种杂质。本实验即在此条件下利用5-苄氧基-2-甲氧基苯硼酸与5-溴-2-氯吡啶对微波反应条件下Cu催化的Suzuki反应进行了研究。实验中讨论了不同溶剂、碱、催化剂、及微波条件等对反应的影响并对各条件进行优化,最终确定的反应条件为:溴代底物(1equiv),5-苄氧基-2-甲氧基苯硼酸(1.2equiv);碱:K2CO3(1equiv);溶剂:DMF:H2O=5:1;微波条件:T=60℃,t=60s+60s。催化剂:CuI5mol%。并在此条件下对溴代底物进行了拓展反应得到了 15个化合物,产率67%-91%。由于5-苄氧基-2-甲氧基苯硼酸粗品原料当中有可参与催化反应的Cu配体杂质。因而我们又以5-苄氧基-2-甲氧基苯硼酸粗品作为配体进行了硼酸底物的拓展,在相同条件下我们拓展了 3个硼酸化合物。本实验我们共得到了 18个化合物,且这些产物均为首次合成。实验也充分证明硼酸粗品的杂质为良好的Cu配体参与Suzuki偶联反应的催化。我们对该杂质进行了初步的鉴定,判断该配体极有可能是一种极性较大的含氮化合物,分子量300左右,无紫外吸收,含量低,不易分离提纯,结构鉴定将在以后的试验中作进一步研究。


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