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猪卵巢衰老中DNA甲基化和转录组的动态变化

魏莹莹  
【摘要】:在女性生殖健康中,与年龄相关的卵巢功能衰退以及多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS)和卵巢早衰(premature ovarian insufficiency,POI)等卵巢相关疾病呈现越来越高的发病趋势。但是,对人类女性卵巢自然衰老的研究因为取样困难及道德等方面的限制而难以进行。猪和人在生理学,解剖学和生物化学等方面具有一定的相似性,因此猪可以作为研究卵巢衰老及相关疾病的动物模型。在整个卵巢发育的过程中,常常将初潮期和绝经期作为卵巢行使生殖功能的开端和结束,为此,本实验选取了与女性初潮期和绝经期相对应的母猪的青春期和生殖衰竭期即180日龄和8岁作为卵巢衰老过程中的两个关键时间点,以雅南母猪卵巢为实验材料,分别进行了全基因组甲基化测序(Whole Genome Bisulfite Sequencing,WGBS)和全转录组测序(RNA-seq)。主要结果如下:1.构建了全基因组甲基化图谱,比对后发现甲基化修饰发生在Cp G,CHH和CHG的胞嘧啶上,在基因上甲基化修饰主要发生于基因的CDS区,并在转录起始位点和转录终止位点呈现一个急剧的下降。而整体甲基化水平在两个时间点中并无明显变化,且甲基化水平和染色体长度呈负相关(Pearson’s r=-0.636,P=1.844×10~(-9)),和GC含量(Pearson’s r=0.903,P2.2×10~(-16))、基因数量(Pearson’s r=0.398,P2.2×10~(-16))、Cp G岛比率(Pearson’s r=0.792,P2.2×10~(-16))和重复区密度(Pearson’s r=0.126,P2.2×10~(-16))均呈现正相关。2.在两个时间点母猪卵巢内鉴定到422个差异甲基化区域(P0.05),其中303个甲基化区域表现出上调,119个甲基化区域表现出下调,揭示在卵巢的发育过程中DNA甲基化修饰的动态变化。有146个和12个差异甲基化区域分别存在于基因的CDS区和启动子区域,这些差异甲基化区域关联的基因功能主要富集于凋亡代谢通路、胚胎发育和免疫系统的调节等。而更多的DMR位于CDS区域则提示我们这一部分差异表达区域可能具有一定的功能,通过对DMR和该区域所在基因的m RNA表达进行相关性分析,发现甲基化水平和基因的表达具有显著的负相关(r=-0.179,P=5.72×10~(-7))。3.通过RNA-seq分别鉴定出了20,357个m RNAs、1,196个mi RNAs、4,879个lnc RNAs和7,600个circ RNAs。经过差异表达分析,最终显著差异表达的m RNA、mi RNA、lnc RNA、circ RNA数量分别为2243个,95个,248个和116个。这些差异表达的转录本相关基因富集于病毒反应、蛋白结合、细胞凋亡以及包括排卵、受精、怀孕和胚胎发育的生殖能力相关等功能。4.通过对DNA甲基化和几种RNA进行联合分析发现,在卵巢组织的两个时间点,基因组分别有8,845个(34.9%)和9,663个(38.2%)的基因同时表达出m RNA和mi RNA且处于甲基化状态,除此之外,表达的或甲基化的基因均是相对减少,而基因未表达且未甲基化的基因数量约为600;同样的情况也出现在mi RNA,lnc RNA和DNA甲基化的联合分析中,分别有16.7%(1,354)和18.1%(1,465)的基因同时表达出lnc RNA和mi RNA且处于甲基化状态。这个结果表明大部分的基因均呈现出DNA甲基化和转录表达的协同调控,并且这种调控方式在衰老期会更优先出现。为了更深刻的揭示这种协同调控,对差异甲基化区域及几种RNA相关的基因进行GO功能对比,发现它们在凋亡过程、受精、怀孕和胚胎发育等卵巢功能方面出现交叉。5.基于竞争性内源RNA(ce RNA)理论,我们用显著差异表达的m RNA、mi RNA、lnc RNA和circ RNA构建了以mi RNA应答元件为桥梁的几种RNA互作网络,具体包括4个mi RNA(mi R-125b,mi R-504,mi R-92b-5P,mi R-9),4个基因(FADD,EGFL7,PER2,CELSR1),3个lnc RNA(MSTRG62621,MSTRG114143,MSTRG167556)和2个circ RNA(circ000675,circ13607)。并对这个网络通过皮尔逊相关系数进行了共表达分析,揭示了受FADD、MSTRG.114143和mi R-92b-5p调控的RNA网络,以及PER2和mi R-92b-5p之间互相调控的两种方式分别为CELSR1,PER2和circ13607对mi R-125b和mi R-92b-5p.的竞争。尽管mi R-92b-5p和PER2没有对应的mi RNA应答元件,但其共表达的关系暗示了也许存在另外的调控因子及RNA内部更复杂的关系。本研究通过WGBS,RNA-seq和相关性分析等方法对青春期及生殖衰竭期的母猪卵巢从基因组水平和转录组水平对DNA甲基化和四种RNA进行了联合分析,构建了基于ce RNA理论和共表达的调控网络,同时也揭示了DNA与转录组及RNA之间相互调控和协同调控机制。研究结果将为进一步了解及研究卵巢衰老及其分子机制提供基础。


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