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氯沙坦对90%门静脉结扎大鼠肝再生的影响

杞晓红  
【摘要】:研究背景及目的目前,广泛肝切除术是治疗肝脏巨大肿瘤,肝门胆管癌及大肠癌肝转移的首选方法,但术后残留肝体积过小导致的致命性肝衰竭限制了其在临床上的应用。为提高手术的安全性,有学者应用门静脉栓塞(PVE)作为广泛肝切除的术前准备,并取得良好效果。PVE可使预保留肝组织(FLR)代偿性增生,提高了手术的安全性,使更多患者获得手术治疗的机会。但即使接受术前PVE,仍然有5%-36%的患者未能行广泛肝切除术,其主要原因是PVE后FLR增生不足。 肝再生是一个由多因子参与、多阶段的、精确有序的过程。在动物模型中发现多种细胞因子和生长因子对肝再生起着重要作用,且这些因子在人肝再生过程中也有表达。其中肝细胞生长因子(HGF)是目前已知的对成熟肝细胞作用最强的增殖刺激因子和促有丝分裂原,在各种肝再生动物模型中升高动物血清HGF水平将促进肝再生。研究表明,血管紧张素Ⅱ(Ang II)是HGF的强抑制剂,在糖尿病及肺纤维化动物模型中应用Ang II受体1(AT1)拮抗剂可提高动物血清HGF水平,减轻心血管及肺脏病变。但AT1拮抗剂对大鼠门静脉结扎(PBL)后血清HGF水平及肝再生作用的研究尚未见报道。 广泛肝切除术后发生急性肝衰竭的另外一个重要原因是门静脉压力急剧升高。由于大量肝组织被切除,供应残余肝组织的门静脉血流急剧增加,破坏肝窦结构,导致肝损伤。同样,在术前门静脉栓塞(PVE)中,门静脉压力的升高势必破坏该侧肝组织结构,使肝再生受损,而降低过高的门静脉压力将减轻肝损伤,间接促进肝再生。 研究表明,氯沙坦作为一种Ang II受体拮抗剂,可明显降低肝硬化门脉高压患者的门静脉压力,减轻患者的临床症状。但氯沙坦对门静脉结扎或栓塞后早期门静脉压力及肝再生作用的研究未见报道,因此,本研究采用90%大鼠PBL模型,探讨氯沙坦对PBL大鼠门静脉压力,血清HGF水平及肝再生的影响。 方法采用雄性Sprague- Dawley(SD)大鼠,3%戊巴比妥钠腹腔注射麻醉,90%PBL按本课题前期方法进行,实验方法如下:将144只SD大鼠分为假手术组、单纯PBL组(模型组)和PBL +2mg/kg.d氯沙坦干预组(治疗组),分别于术后0h、6h、12h、24h、48h、72h、120h、168h测门静脉压力,心脏取血检测血清ALT、AST水平;酶联免疫吸附试验(ELISA)检测血清HGF水平;取大鼠肝脏并计算未结扎侧肝重占总肝重比例,HE染色观察未结扎侧肝组织的病理学变化;免疫组化检测未结扎侧肝组织的增殖细胞核抗原(PCNA)表达,计算PCNA标记率。 结果①PBL术后模型组大鼠门静脉压力迅速升高,12h达到峰值,随后逐渐下降,在术后6h-72h明显高于假手术组(P0.01)。与模型组相比,治疗组大鼠门静脉压力在术后6h-48h降低明显(P﹤0.05或P﹤0.01);②PBL术后大鼠血清ALT及AST水平迅速升高。与假手术组相比,模型组ALT水平在术后12h-72h明显升高(P﹤0.01),而AST值在术后12h-72h明显高于假手术组(P﹤0.01)。与模型组相比,治疗组ALT值在术后12h-48h明显降低(P﹤0.01或﹤0.05),而AST值则在12h-72h明显降低(P﹤0.01或﹤0.05);③PBL术后模型组及治疗组大鼠血清HGF水平明显升高,并在观察时间内维持在较高水平,治疗组大鼠血清HGF水平在术后6h-168h明显高于模型组(P﹤0.01);④PBL术后,结扎侧肝组织呈渐萎缩,未结扎侧肝组织则代偿性增生,其所占总肝重比例不断升高。从术后12h开始,模型组大鼠未结扎侧肝组织所占百分比明显高于假手术组,并随时间的推移逐渐增加。治疗组未结扎侧肝组织占总肝重比例在术后24h-168h明显高于模型组(P﹤0.01);⑤PBL术后模型组大鼠未结扎侧肝组织出现细胞水肿,肝窦明显扩张,术后72h可见组织细胞水肿及肝小叶结构破坏严重,但随后肝组织结构逐渐恢复正常。治疗组术后24h可见细胞水肿及肝窦扩张,程度较模型轻,肝窦结构破坏不明显。两实验组从术后24h开始均可见核分裂相;⑥大鼠肝组织PCNA标记率的基础值为5.55%,模型组大鼠肝组织PCNA阳性率在术后明显升高,并于术后120h达到峰值,随后缓慢下降,在术后6h-168h明显高于假手术组(P﹤0.01)。与模型组组相比,治疗组大鼠肝组织PCNA标记率在术后12h-72h明显升高(P﹤0.01或﹤0.05)。 结论:①在大鼠90%PBL的模型中,结扎侧肝组织逐渐萎缩,而未结扎侧肝组织代偿性增生肥大,是一个可用以研究术前PVE的肝再生模型。 ②氯沙坦可明显促进90%PBL后大鼠肝再生,作用机制可能与其对门静脉压力的调节和升高血清HGF水平有关。


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