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消退素D1对Aβ1-42诱导PC12细胞毒性的保护作用及机制研究

龚霞  
【摘要】:目的:阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是最常见的年龄相关性神经退变失调综合征。过度积聚的β淀粉样蛋白被认为是AD形成的重要因素,其可能的机制涉及β淀粉样蛋白诱导神经元细胞产生过度活性氧并导致神经元细胞的死亡。因此,寻找防治β淀粉样蛋白诱导神经元细胞毒性的药物就显得尤其关键。大量的流行病学、临床、动物或细胞研究发现,ω-3不饱和脂肪酸二十二碳六烯酸是一种具有防治AD等神经退变性疾病的重要神经保护物质。近年来,一种源于二十二碳六烯酸代谢产物的内源性脂质分子消退素D1,因其广泛而高效的生物学效应引起人们的关注。在这个研究中,我们探讨消退素D1是否保护Aβ1-42诱导神经元样细胞PC12的毒性作用,进一步也提示其内在分子机制。 方法:已分化为神经元样大鼠嗜铬细胞瘤PC-12细胞被分成六组,分别为空白对照组;Aβ1-42组;Aβ1-42和不同剂量消退素D1(1,10,100 nM);Aβ1-42和100 nM消退素D1和PI3K激酶特异抑制剂Wortmannin组。收集处理48小时后的不同组细胞,噻唑蓝法检测细胞活力,流式细胞仪和荧光显微镜检测细胞凋亡,流式细胞仪检测活性氧和细胞线粒体跨膜电位,酶标仪检测Caspase 3和9活性和细胞色素C释放量,免疫印迹法检测Bax/Bcl-2及P-AKT和HO-1的表达量。 结果:相对于空白组,Aβ1-42显著地减少细胞活力,增加细胞凋亡和细胞内活性氧,降低细胞线粒体跨膜电位,增加Caspase 3和9活性和细胞色素C释放量,上调促凋亡蛋白Bax表达,下调抗凋亡蛋白Bcl-2表达。消退素D1剂量依赖地增强Aβ1-42减少的细胞活力,降低Aβ1-42诱导的细胞凋亡和活性氧的生成,增高细胞线粒体跨膜电位,抑制Aβ1-42诱导的Caspase 3、9激活和细胞色素C的释放,减少Aβ1-42上调的促凋亡蛋白Bax表达,增加Aβ1-42下调的抗凋亡蛋白Bcl-2表达。有趣的是,我们发现消退素D1也剂量依赖地增加AKT的磷酸化和HO-1的表达。进一步,用PI3K激酶抑制剂Wortmannin干预消退素D1和Aβ1-42共同处理组,结果显示,Wortmannin不仅阻断AKT的磷酸化和HO-1的表达,而且逆转消退素D1在Aβ1-42诱导的神经元样细胞毒性的有益效应。 结论:消退素D1能有效地保护Aβ1-42诱导的神经元样细胞毒性作用,包括抑制活性氧生成、促进抗凋亡蛋白Bcl-2表达、抑制促凋亡蛋白Bax表达、增加线粒体跨膜电位、减少细胞色素C释放量,减弱Caspase 3和9活性。这些机制可能被PI3K/AKT信号和HO-1所介导。


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