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1、HBeAg能上调新生儿脐带血中调节性T细胞的表达 2、慢性乙型肝炎患者接受核苷(酸)类似物治疗48周时ALT未复常的影响因素分析

许晓梅  
【摘要】:目的:观察新生儿脐带血CD4~+CD25~+CD127~(low/-)调节性T细胞(Treg)频数变化,探讨Treg与HBeAg的关系。 方法:将63例HBsAg阳性产妇分娩的新生儿脐带血按产妇产前HBeAg状态分为HBeAg阳性组(33例)和HBeAg阴性组(30例),并以HBsAg阴性产妇为正常对照组(22例)。均在产妇分娩时脐带与新生儿离断及胎盘剥离后用一次性无菌注射器抽取脐带血。用红细胞裂解法获得脐带血单个核细胞(CBMCs),Treg用CD4~+CD25~+CD127low/-流式抗体标记,髓样树突状细胞(mDC)用lineage-HLADR~+ CD11c~+流式抗体标记,浆细胞样树突细胞(pDC)用lineage-HLADR~+CD123~+流式抗体标记, CD4~+效应T细胞用CD3~+CD4~+流式抗体标记,CD8~+效应T细胞用CD3~+CD8~+流式抗体标记。利用三色流式分析法对三组研究对象CBMCs中的Treg、mDC、pDC、CD4~+/CD8~+效应T细胞百分比进行分析。并对三组研究对象产妇及其脐带血中的HBV血清标志物和HBVDNA水平进行检测。 结果:HBeAg阳性组中有72.7%(24/33)新生儿脐带血HBeAg阳性,而HBeAg阴性组脐带血中HBeAg均为阴性,所有HBsAg阳性产妇新生儿脐带血HBVDNA均为阴性。HBeAg阳性组、HBeAg阴性组及健康对照组新生儿脐带血中Treg的比例分别为(7.02±1.46)%、(6.24±1.36)%、(6.01±0.82)%,与健康对照组和HBeAg阴性组相比较,HBeAg阳性组新生儿脐带血中的Treg百分比明显升高,差异有统计学意义(P0.05)。而HBeAg阴性组和健康对照组之间差异无统计学意义(P0.05)。三组中mDC的比例分别为(2.24±0.22)%、(2.45±0.32)%、(1.94±0.24)%,pDC的比例分别为(1.67±0.99)%、(1.64±0.63)%、(1.22±0.67)%,CD4+效应T细胞的比例分别为(71.37±9.63)%、(74.57±9.67)%、(71.38±10.9)%,CD8+效应T细胞的比例分别为(24.04±9.47)%、(21.5±6.83)%、(22.62±11.5)%,CD4+/CD8+效应T细胞的比值分别为(3.68±0.22)、(4.05±0.2)、(4.22±0.34)。三组中mDC,pDC,CD4~+/CD8~+效应性T细胞百分比及CD4+/CD8+效应T细胞的比值差异均没有统计学意义(P0.05)。HBeAg阳性组脐带血Treg百分比与产妇HBVDNA水平无关(r=-0.171,P0.05)。 结论:HBeAg可以通过胎盘到达胎儿体内,可能通过上调Treg的频数导致新生儿出生后HBV的持续性感染。 目的:探讨核苷(酸)类似物治疗48周时的慢性乙型肝炎患者ALT不能复常的原因。 方法:选取2006年1月~2008年8月重庆医科大学附属第二医院门诊及住院收治的核苷(酸)类似物治疗至少48周的慢性乙型肝炎患者,部分患者在基线及48周时进行了肝组织学活检。根据治疗48周时的ALT水平分为ALT复常组和ALT未复常组。ALT复常定义为治疗48周后连续随访6个月每次间隔大于2个月ALT值小于或等于正常范围值上限。ALT未复常定义为治疗48周后连续随访6个月每次间隔大于2个月ALT值均高于正常范围值上限。病毒学突破定义为持续抗病毒治疗过程中获得病毒学应答后,血清HBVDNA水平较最低点上升1 log10拷贝/ml,且须经间隔1个月连续2次检测证实。治疗48周后进一步对治疗48周时HBVDNA转阴的患者根据其ALT水平再分为HBVDNA阴性ALT复常组和HBVDNA阴性ALT未复常组。HBVDNA阴性定义为HBVDNA(PCR法)小于10~3拷贝/ml至少持续6个月。分别比较各组患者的基线及48周时的人口统计学、病毒学、肝组织学等指标。并用logistic回归分析核苷(酸)类似物治疗48周时影响ALT复常的因素。 结果: 1、所有患者ALT复常的影响因素分析共有371例患者入选,替比夫定治疗17例,阿德福韦酯226例,恩替卡韦128例。其中男性占78.7%;HBeAg阳性占75.2%;平均年龄(31.3±8.3)岁;基线平均BMI(21.8±2.8)kg/m~2,平均ALT(136.7±86.3)U/L,平均HBVDNA(7.4±2.1)log10拷贝/ml。平均炎症程度2(0-4),平均纤维化程度2(0-4)。 ALT复常组264例,ALT未复常组107例。两组男性比例分别为73.1%和92.5%,年龄分别为(32.1±8.1)岁和(31.4±8.2)岁,基线BMI分别为(21.8±2.9)kg/m2和(23.2±3.4)kg/m~2,基线ALT分别为(147.3±85.1)U/L和(129.6±82.1)U/L,基线HBVDNA水平分别为(7.6±1.4)log10拷贝/ml和(7.7±1.4)log10拷贝/ml,基线HBeAg阳性率分别为74.6%和76.6%。177例患者在基线时接受了肝组织学活检,两组肝脏炎症纤维化计分平均值均为2(0-4),G0-2比例分别为74.8%和76.3%,G3-4比例分别为25.2%和23.7%,S0-2比例分别为69.8%和76.3%,S3-4比例分别为30.2%和23.7%,脂变率分别为16.5%和18.4%。 治疗48周时HBVDNA阳性率分别为35.2%和58.9%,病毒学突破率分别为0.76%和11.2%,HBeAg血清学转换/转阴率分别为21.8%和11%。62例患者在治疗48周时接受了第二次肝组织学活检,两组肝脏炎症纤维化计分平均值均为2(0-4),G0-2比例分别为88.7%和88.9%,G3-4比例分别为11.3%和11.1%,S0-2比例分别为83%和77.8%,S3-4比例分别为17%和22.2%,脂变率分别为17%和55.6%。 HBeAg阳性患者接受阿德福韦酯及恩替卡韦治疗ALT复常率分别为66%和79.4%,HBeAg阴性患者接受阿德福韦酯及恩替卡韦治疗ALT复常率分别为78.1%和61.5%。 单因素分析显示ALT复常组的男性比例、基线时BMI及治疗48周时的HBVDNA阳性率、病毒学突破率、肝脏脂肪变性率均低于ALT未复常组,差异有统计学意义(P0.05)。治疗48周时的HBeAg血清学转换/转阴率,肝脏炎症改善程度均高于ALT未复常组,差异均有统计学意义(P0.05)。两组患者的年龄,基线时的ALT,HBVDNA水平、HBeAg阳性率、肝脏炎症纤维化分布、脂变率及治疗48周时肝脏炎症纤维化分布差异无统计学意义(P0.05)。HBeAg阳性患者中接受恩替卡韦治疗的患者ALT复常率高于接受阿德福韦酯治疗的患者,差异有统计学意义(P0.05),而两种药物治疗的HBeAg阴性患者ALT复常率差异无统计学意义(P0.05)。 logistic回归分析显示男性,基线时BMI≥23 kg/m~2及治疗48周时HBVDNA≥10~5拷贝/ml、病毒学突破、肝脏脂肪变性是治疗48周时ALT未复常的独立危险因素,而HBeAg血清学转换/转阴和HBVDNA下降≥4log_(10)拷贝/ml是ALT复常的保护性因素。对于基线时HBeAg阳性的患者,与恩替卡韦相比选用阿德福韦酯是ALT未复常的危险因素。 2、治疗48周时HBVDNA转阴患者ALT复常的影响因素分析 215例患者治疗48周后HBVDNA转阴,替比夫定治疗8例,阿德福韦酯98例,恩替卡韦109例,其中男性占77.2%;HBeAg阳性占58.6%;平均年龄(33.5±8.4)岁;基线平均BMI(22.8±3)kg/m~2,平均ALT(156±90.3)U/L,平均HBVDN(7.4±1.3)log_(10)拷贝/ml。平均炎症程度2(0-4),平均纤维化程度2(0-4)。 ALT复常组171例,ALT未复常组44例。两组的男性比例分别为72.5%和95.5%,年龄分别为(34±8.6)岁和(33±8.5)岁,基线时BMI分别为(22±2.9) kg/m~2和(23.6±3.1) kg/m~2,ALT分别为(152.2±88.2)U/L和(163±102)U/L,HBVDNA水平分别为(7.4±1.5)log_(10)拷贝/ml和(7.4±1.2)log_(10)拷贝/ml,HBeAg阳性率分别为58.8%和59.1%。110例患者在基线时接受了肝组织学活检,两组肝脏炎症纤维化计分平均值均为2(0-4),G0-2比例分别为71.8%和80%,G3-4比例分别为28.2%和20%,S0-2比例分别为65.9%和76%,S3-4比例分别为34.1%和24%,脂变率分别为17.6%和28%。 治疗48周时的HBeAg血清学转换/转阴率分别为31%和26.9%。39例患者在治疗48周时接受了第二次肝组织学活检,两组肝脏炎症纤维化计分平均值均为2(0-4),G0-2比例分别为82.4%和80%,G3-4比例分别为17.6%和20%,S0-2比例分别为79.4%和80%,S3-4比例分别为20.6%和20%,脂变率分别为14.7%和60%。 HBeAg阳性患者接受阿德福韦酯及恩替卡韦治疗ALT复常率分别为82.5%和78.3%。HBeAg阴性患者接受阿德福韦酯及恩替卡韦治疗ALT复常率分别为89.7%和61.5%。 单因素分析显示HBVDNA阴性ALT复常组的男性比例、基线时BMI及48周时的肝脏脂肪变性率均低于ALT未复常组,差异有统计学意义(P0.05)。而两组患者年龄、基线ALT、HBVDNA水平、HBeAg阳性率、肝脏炎症纤维化分布及脂变率,48周时HBeAg血清学转换/转阴率及肝脏炎症纤维化分布及改善情况差异均无统计学意义(P0.05)。对于治疗48周时HBVDNA转阴的HBeAg阴性患者接受阿德福韦酯治疗的ALT复常率高于接受恩替卡韦治疗的患者,差异有统计学意义(P0.05),而HBeAg阳性患者接受上述两种药物治疗的ALT复常率差异无统计学意义(P0.05)。 logistic回归分析显示男性、基线时BMI≥23 kg/m~2和治疗48周时肝脏脂肪变性是HBV转阴后ALT未复常的独立危险因素,在该部分HBeAg阴性的患者中,与恩替卡韦比选用阿德福韦酯治疗是ALT复常的保护性因素。 结论:男性、基线时超重及治疗48周后HBVDNA≥10~5拷贝/ml,HBVDNA下降值小于4log_(10)拷贝/ml,HBeAg持续阳性和48周时肝脏脂肪变性及肝脏炎症程度未得到明显改善都是慢性乙型肝炎患者接受核苷(酸)类似物治疗48周时ALT不能复常的重要原因。


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