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P53基因突变与胃癌临床病理关系的meta分析及P53抑制蛋白iASPP转录调控机制初步研究

许钟  
【摘要】:胃癌是最常见的恶性肿瘤之一,其发病机制尚未完全阐明。抑癌基因的失活是肿瘤发生的关键性步骤之一。P53基因在胃癌发生中功能失常,除了染色体杂合性缺失和基因突变所致外,对野生型P53基因功能缺失机制的研究也受到重视。本课题包括以下两部分: 第一部分P53基因突变与胃癌临床病理关系的meta分析 背景和目的 P53基因突变在胃癌的发生发展中具有重要作用。国内外有一系列针对P53突变与胃癌临床病理关系的研究,但研究结果存在着争议,本研究拟就此进行系统评价和meta分析。 方法 纳入涉及P53基因突变与胃癌临床病理特征之间关系的研究。检索中国生物医学文献数据库(CBM)、PubMed、Embase和ISI Web of Knowledge等数据库中到2010年为止的文献。由两名研究人员进行文献筛选,提取P53基因突变与胃癌临床病理特征的相关数据,如年龄、性别、肿瘤大小、临床病理分期、组织学分型、分化程度、转移情况、HP感染情况等。用Stata10.0的meta分析模块进行统计学分析。 结果 纳入30篇文献涉及胃癌患者合计为2674例,其中P53突变型884例(33.06%),野生型1790例(66.94%);胃癌中P53基因突变频率为0.3442(95%CI 0.181-0.5074)。Meta分析结果表明胃癌中P53基因突变与性别、肿瘤部位、分化程度无关;与肿瘤分期(早期、进展期)、Laurèn's分型、转移有关;与年龄、TNM分期、HP感染的关系有待进一步研究。与早期、进展期、肠型、弥漫型、淋巴结转移、远处转移之间的OR分别为0.6(95%CI 0.45-0.80)、1.66(95%CI 1.25-2.21)、1.93(95%CI 1.53-2.44)、0.55(95%CI 0.42-0.71)、1.46(95%CI 1.02-2.10)、2.72(95%CI 1.21-6.09)。 结论 胃癌组织P53基因突变率约占三分之一,大部分患者P53基因仍为野生型。P53基因突变与胃癌的肿瘤分期和转移有关,提示P53基因的突变在胃癌的进展中发挥作用。本研究有助于从整体上认识P53基因突变与胃癌临床病理联系,为进一步探索P53通路在胃癌发生发展中的作用和机制提供临床基础数据和线索。 第二部分P53抑制蛋白iASPP转录调控机制初步研究 背景和目的 P53基因失活是胃癌发生中重要的分子事件。研究表明,iASPP蛋白可与P53蛋白相互作用,抑制P53的凋亡功能,导致细胞异常增殖,发生癌变。iASPP的表达调控机制尚不明确。胃黏膜中的抑癌基因转录因子KLF4和P53之间存在着相互作用。KLF4与iASPP具有共同的亚细胞定位。KLF4对癌基因iASPP是否具有调控作用尚不明确。我们拟探讨KLF4是否在转录水平上对iASPP的表达具有调控作用。 方法 应用生物信息学方法分析预测iASPP启动子区的顺式作用元件;应用RT-PCR检测KLF4和iASPP在胃癌细胞系及胃黏膜上皮细胞系中的表达情况,分析两者表达的相关性;PCR扩增iASPP启动子区,连接到T载体,经测序证实后亚克隆至pGL_3,构建iASPP启动子报告基因pGL3-iASPP-PRO,通过KLF4质粒和pGL_3-iASPP-PRO的共染转,观察KLF4对iASPP启动子活性的影响,初步分析KLF4对iASPP的转录调控作用。 结果 生物信息学分析提示KLF4为iASPP基因的潜在转录调控蛋白。RT-PCR检测结果显示MKN45和SGC7901胃癌细胞株中的iASPP mRNA水平表达显著高于胃黏膜上皮细胞GES-1;AGS和MKN45胃癌细胞株中的KLF4 mRNA水平表达低于胃黏膜上皮细胞GES-1。分析显示在MKN45细胞和GES-1细胞中KLF4 mRNA和iASPP mRNA的表达呈负相关。在MKN45细胞系中进行瞬时转染,报告基因分析显示当转染转录因子KLF4表达载体后,pGL3-iASPP-PRO的萤光素酶活性下调。 结论 我们的研究结果初步表明KLF4在转录水平上对iASPP基因的表达具有负性调控作用。推测KLF4、iASPP和P53三者之间的交互作用可能为野生型P53胃癌发生的机制之一。


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