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丹参酮IIA对大鼠脑缺血再灌注损伤的保护作用及机制研究

陈晏林  
【摘要】:背景:丹参为活血化瘀中药,广泛用于治疗心脑血管疾病,其中丹参酮ⅡA(Tanshinone IIA, TSA)为丹参中重要的有效活性成分。研究显示丹参酮有抗肿瘤,抗菌,抗炎,抗氧化和抗凋亡等作用。最近的研究表明TSA用于脑缺血再灌注损伤大鼠,能够显著改善大鼠神经功能,减少脑梗死体积。但是其最佳使用浓度及治疗时间窗尚无统一认识,其神经保护作用的机制也不清楚。 方法:采用改良Longa线栓法制作大鼠大脑中动脉缺血再灌注损伤(middle cerebral artery occlusion,MCAO)模型,缺血2h,再灌注24h。将实验动物随机分为假手术组(sham)、缺血再灌注组(vehicle)和缺血再灌注加不同浓度药物组。给药方式为腹腔注射,对照组给予等体积1%的二甲基亚砜。观察TSA的神经保护作用并探讨其可能机制:(1)对各组大鼠脑缺血2h后进行神经功能评分,再灌注24h后处死并测定脑梗死体积、脑含水量,观察TSA的脑保护作用及最佳给药浓度和治疗时间窗。(2)对sham组、vehicle组、25mg/kgTSA处国家自然科学基金资助(No.81070917和No.30900457)理组大鼠进行组织取材,制备石蜡切片、脑组织匀浆和提取组织蛋白,检测切片中神经元存活情况和细胞形态;用原位末端标记法(TUNEL)法检测脑组织切片中神经元的凋亡;用Western Blot测定脑组织中bcl-2、caspase-3蛋白的表达。(3)采用MPO检测中性粒细胞表达情况,ELISA检测炎症因子MIF、IL-6、TNF-α的表达,Western Blot和免疫荧光测定MIF蛋白的表达及定位,Western Blot和EMSA检测NF-κB的表达和迁移入核情况 结果:(1)20mg/kg、25mg/kg、30mg/kg、35mg/kg、40mg/kg剂量TSA处理后均可降低大鼠神经行为学评分,减少脑梗死体积和脑含水量,其中25mg/kgTSA效果最显著。25mg/kgTSA于4个不同时间点给药,都有保护作用,其中术后10分钟给药效果最佳。 (2)25mg/kgTSA处理大鼠能明显改善神经元的形态和增加神经元存活数量,减少损伤脑组织切片中脑神经元TUNEL阳性细胞数量,下调caspase-3的表达,上调bcl-2的表达。 (3) TSA处理可减少I/R损伤后的脑组织MPO活性,抑制MIF的表达上调,下调NF-κB活性,减少TNF-α和IL-6的释放。 结论:(1)TSA处理对大鼠脑I/R损伤有保护作用,且25mg/kgTSA术后10分钟给药效果最佳。 (2)TSA的脑保护作用机制可能与以下两方面因素有关:1)下调caspase-3的表达,上调bcl-2的表达,发挥其抗凋亡作用。2)抑制MIF的表达上调,下调NF-κB活性,减少TNF-α和IL-6的释放,减少I/R损伤后的脑组织MPO活性,发挥其抗炎症作用。


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