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痛风性关节炎中血管粘附因子1信号转导通路及其相关作用机制的研究

王仁崇  
【摘要】:目的:探讨尿酸钠(MSU)晶体诱导人滑膜细胞产生血管细胞粘附分子1(VCAM-1)及其可能的信号通路及其相关作用机制。 方法:(1)通过人膝关节滑膜组织取材,培养人关节滑膜细胞后,分别用不同剂量的MSU晶体(700,1000,1400uM)刺激人滑膜细胞,用免疫组化检测滑膜细胞内VCAM-1的表达,并在不同时间点(0,4,8,12,24,48小时),通过Western blot检测VCAM-1的表达情况,确立尿酸盐浓度—VCAM-1表达水平的时间量效关系。 (2)首先通过Western blot检测滑膜细胞经过MSU处理后,丝裂原活化蛋白激酶(MAPKs)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPAR-γ)信号分子的激活情况。然后用MAPKs的拮抗剂(PD98059,SB203580,SP60012)处理滑膜细胞,抑制其相应信号通路后,再次通过Westernblot方法检测滑膜细胞经MSU晶体刺激后,VCAM-1的表达情况。 (3)将50ul MSU注入大鼠踝关节腔内,建立大鼠痛风性关节炎模型。在不同时间点(1,4,6,24,48小时)观察大鼠踝关节功能情况及肿胀情况,用免疫组化方法检测大鼠踝关节经MSU晶体刺激后,VCAM-1的表达情况。取大鼠踝关节行HE染色,扫描电镜观察关节软骨破坏情况。 结果:(1)同空白对照组相比,不同剂量(700,1000,1400uM)的MSU晶体均能刺激人滑膜细胞表达VCAM-1(p0.05);1000uM组和1400uM组,同700uM组相比较,其VCAM-1的相对值峰值有明显差异(p<0.05)。1000uM组和1400uM组间VCAM-1的表达相对值峰值无明显差异(p>0.05);MSU可以以剂量和时间依赖性的方式增加人滑膜细胞中VCAM-1的表达。 (2)在经过尿酸盐处理后,滑膜细胞ERK,P38,JNK的磷酸化水平明显升高,PPAR-γ的表达水平降低(p<0.05);在经过MAPK的拮抗剂(PD98059,SB203580,SP60012)处理后,VCAM-1表达明显降低(p<0.05)。 (3)经过尿酸盐处理的大鼠踝关节,在不同的时间观察点均出现明显的关节肿胀和功能障碍(p<0.05),同对照组相比较,实验组大鼠关节滑膜VCAM-1的表达明显升高,关节软骨破坏明显。 结论:(1)MSU能刺激关节滑膜细胞表达VCAM-1,不同浓度的MSU在一定范围内均可呈剂量依赖性地诱导VCAM-1的表达,并且在24小时达到峰值。(2)蛋白激酶(MAPKs)和过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPAR-γ)信号通路参与了VCAM-1的表达。蛋白激酶(MAPKs)在其中主要起上调的作用,而过氧化物酶体增殖物激活受体γ (PPAR-γ)起下调的作用。(3)在大鼠痛风性关节炎模型体内,尿酸盐可以大鼠的关节肿胀和功能障碍,并且可以诱导VCAM-1的表达,引起关节软骨的破坏。


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