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超声消融子宫肌瘤对机体创伤及肿瘤局部效应安全性研究

秦娟  
【摘要】:研究背景 外科手术发展趋势是采用对人体损伤更小的技术治疗疾病,高强度聚焦超声是近年来新兴的一种非侵入性肿瘤治疗方式,提供了一个可精确定位治疗却没有治疗通道切开暴露或穿刺通道的完全非侵入性的治疗方法。子宫肌瘤是女性生殖系统最常见的良性肿瘤,高强度聚焦超声治疗子宫肌瘤通过体外超声能量聚焦体内,使子宫肌瘤出现凝固性坏死,逐渐吸收,达到改善症状,恢复子宫形态的目的。 随着高强度聚焦超声(High Intensity Focused Ultrasound,HIFU)广泛应用于子宫肌瘤的治疗,目前已有各个中心关于治疗安全性的临床观察报道,但尚无基于超声消融“无创性”特点,与传统“有创”治疗的安全性比较评价。超声消融子宫肌瘤的特点是实现了保留子宫、不开刀、不穿刺、不麻醉治疗子宫肌瘤方法的“无创”治疗,以及为避免影响邻近组织而实行瘤内治疗的原则。而关于超声消融技术的安全性研究就是考虑在HIFU“无创”特点的前提下,对比传统手术治疗,评价治疗本身对机体的创伤,来研究新技术的安全性。以及探讨HIFU治疗后残余未治疗肿瘤(非靶区瘤组织)的转归及相关机制,研究残余瘤对机体的影响。 本研究旨在通过前瞻性同期对照临床试验研究HIFU消融子宫肌瘤对机体的创伤,评估技术的“无创性”。同时,通过对HIFU消融后非靶区子宫肌瘤的影像学数据的随访及分析,探讨影响非靶区瘤组织转归的相关影响因素,获得肿瘤局部安全性评价的临床证据并建立预测非靶区肌瘤转归的模型。研究拟基于临床资料,初步研究肿瘤超声消融的局部效应及机制,获得肿瘤局部效应评价的实验室依据。研究拟为系统评价HIFU消融子宫肌瘤安全性奠定了临床及实验室基础,为HIFU消融子宫肌瘤的临床治疗方案的制定及进一步优化提供了科学依据。 目的 1.综合评价HIFU消融子宫肌瘤与经腹子宫肌瘤剔除手术对机体的创伤程度; 2.分析临床资料,研究HIFU消融后残余部分肿瘤(非靶区肌瘤)的转归及影响因素,探讨超声消融子宫肌瘤对非靶区瘤组织的局部效应,评价HIFU消融后的肿瘤安全性; 3.初步探讨超声消融子宫肌瘤对非靶区瘤组织作用机制。 研究内容 1.设计同期随机对照试验(RCT),基于临床观察项目及抽样检测创伤相关血清学指标,研究HIFU消融子宫肌瘤与经腹子宫肌瘤剔除手术比较对机体的创伤程度。 2.分析HIFU消融子宫肌瘤对非靶区瘤组织效应的临床资料,研究HIFU治疗后非靶区肌瘤的转归及相关影响因素,建立预测非靶区肌瘤转归的回归模型。 3.基于回归模型,探讨不同肌瘤体积消融率与非靶区肌瘤转归的相关关系,初步提出可以获得残余部分肿瘤良好转归效应的超声消融方案。 4.模拟临床超声消融方案,建立HIFU消融人离体子宫肌瘤模型,探讨HIFU对非靶区瘤组织生长调控因子表达的影响及机制。 5.培养人原代子宫肌瘤细胞模型,建立HIFU辐照声场内子宫肌瘤细胞模型,探讨HIFU对声场内靶点外子宫肌瘤细胞的效应及相关机制。 资料和方法 第一部分 1.研究对象 2010年9月-2011年12月在重庆医科大学附属第一医院妇科初步诊断为子宫肌瘤并拟行手术治疗患者,共253例。按纳入标准入组共188人。 2.研究设备 JC型聚焦超声肿瘤治疗系统(重庆海扶(HIFU)技术有限公司)核磁共振成像系统Magnetom Symphony1.5T MR Tim(德国西门子公司) 3.研究方法 1)采用前瞻性同期随机对照分组方法(区组随机法),将符合纳入标准的188人作为研究对象随机分配到超声消融组(HIFU组)及经腹子宫肌瘤剔除手术组(肌瘤剔除组),观察临床安全性指标,包括生命体征、术后恢复时间手术不良反应。 2)从188患者中随机抽样每组31例,检测患者手术前后创伤相关血清学指标变化情况,包括:(1)皮质醇、肾上腺素及去甲肾上腺素;(2)IL6、IL2、IL10的水平;(3)外周血白细胞值、中性粒细胞比例及血红蛋白值;(4)外周血中CD4+、CD8+比例及NK细胞的比例。 4.统计方法应用SPSS16.0软件包作统计分析。 第二部分 1.研究对象2007年1月至2010年1月96名行HIFU治疗子宫肌瘤患者的临床资料。 2.研究设备JC型聚焦超声肿瘤治疗系统(重庆海扶(HIFU)技术有限公司)hifu-3DTPS Microsoft基础类应用软件(重庆(HIFU)海扶技术有限公司) 3.研究方法 1)软件自动三维重建并计算非靶区肌瘤体积缩小率,分析影响非靶区肌瘤缩小率的相关因素,建立非靶区肌瘤转归的预测回归模型。 2)将96名行HIFU治疗子宫肌瘤患者按照不同的消融率进行分组,比较不同组的非靶区瘤组织术后3、6、12月的影像学转归,寻找影响非靶区肌瘤的转归趋势的消融率“拐点”。 4.统计方法 应用SPSS16.0软件包作统计分析。 第三部分 1.研究对象 1)人离体子宫肌瘤:2010年4月-2010年11月因子宫肌瘤行子宫次全切除术或子宫全切术患者8例,年龄40.2±3.9(35-47)岁,手术前行核磁共振检查均为T2WI均匀低信号,子宫肌瘤平均体积为48.35±12.02cm3(37.1-65cm3),最大直径为4.38±0.33cm(4.2-5.1cm)术后均经病理证实为子宫肌瘤。 2)人原代子宫肌瘤细胞:取自2010年4月至2011年10月,重庆医科附属第一医院妇科的人子宫肌瘤标本,患者年龄在39-45岁,术前3个月未服用激素治疗。病理学诊断为子宫肌瘤,术中取出新鲜离体子宫肌瘤后立即送实验室培养原代细胞。 2.研究设备 JC型聚焦超声肿瘤治疗系统(重庆海扶(HIFU)技术有限公司)核磁共振成像系统Magnetom Symphony1.5T MR Tim(德国西门子公司)酶联免疫检测仪(宁波自动化仪表研究所) 3.研究方法 1)建立HIFU消融人离体子宫肌瘤模型,研究HIFU消融对非靶区瘤组织雌激素受体、孕激素受体及芳香化酶细胞色素P450表达的影响。 2)培养人原代子宫肌瘤细胞,筛选全部靶区子宫肌瘤细胞致死的最小超声能量参数,建立靶区外声场内子宫肌瘤细胞的HIFU辐照模型,分析聚焦超声对声场内距离焦点不同层面细胞的影响,研究超声对声场内细胞的作用机制。 4.统计方法 应用SPSS16.0软件包作统计分析。 结果 第一部分 1.对比观察HIFU组与肌瘤剔除组临床安全性指标,结果显示:HIFU组与肌瘤剔除组比较,HIFU组对术后的体温、收缩压影响较小,不良反应发生率低,术后恢复时间短,HIFU组术后麻醉类镇痛药使用率明显低于肌瘤剔除组,而两组术后疼痛分值比较差异无统计学意义。 2. HIFU组与肌瘤剔除组对创伤相关的血清学指标的影响:(1)两组术后血清皮质醇、肾上腺素及去甲肾上腺素浓度变化不明显;(2)肌瘤剔除组对机体术后血清IL-6、IL-2、IL-10的浓度影响明显,主要是发生在术后24小时;(3)肌瘤剔除组患者术后外周血WBC计数、中性粒细胞比率高于HIFU组,而术后血红蛋白值明显低于HIFU组;(4)肌瘤剔除组术后外周血CD4+、CD8+及NK细胞受抑制程度比HIFU组明显。 第二部分 1.非靶区肌瘤缩小率的多变量相关关系结果提示:影响非靶区肌瘤转归的因素包括:子宫肌瘤血流分级、T2WI信号强度、超声消融率。建立回归模型为:[=非靶区肌瘤转归趋势(非靶区肌瘤体积缩小率),χ1=超声消融率(%),χ2=子宫肌瘤血流分级,χ3=子宫肌瘤T2WI信号转化值] 2.通过研究不同体积消融比例后的非靶区瘤组织的影像学转归。结果初步显示超声消融后残留的非靶区瘤组织体积小于子宫肌瘤体积的30%是可以得到满意的影像学转归的。 第三部分 1.靶区周围肌瘤组织温度也有不同程度的温升,并且靶区外组织温度呈逐渐下降。与假照组(对照组)比较,靶区外瘤组织雌、孕激素受体表达无明显差异。免疫组织化学法及免疫印迹发半定量检测P450arom蛋白在靶区外0.5cm及1.0cm处子宫肌瘤组织的表达明显低于对照组,差异有统计学意义。 2.成功培育人原代子宫肌瘤细胞,选择导致靶点人子宫肌瘤细胞死亡的最小超声参数为声功率200W辐照时间为5秒。高强度聚焦超声可以诱导声场内子宫肌瘤细胞发生凋亡,细胞凋亡发生的时间和凋亡率与声场内距离焦点的位置相关,距焦点距离越近凋亡发生越明显。声场内细胞caspase-3也有不同程度的激活,其表达强度及活化情况与声场内距离焦点的位置相关。 结论 1. HIFU组与肌瘤剔除组比较,对机体的创伤更小。 2.非靶区肌瘤的转归与子宫肌瘤的性质及超声消融率相关。超声消融率达到70%以上,可以观察到满意的非靶区子宫肌瘤转归。 3.超声消融部分子宫肌瘤后在一定距离范围内非靶区的子宫肌瘤的生长会被抑制,其机制与温度影响P450酶的蛋白表达有关。 4.高强度聚焦超声可以诱导声场内细胞凋亡,凋亡的发生及凋亡率与距离焦点的声场层面有关,其机制可能与激活Caspase-3有关。


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