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噬菌体D29在小鼠体内的代谢分布和对气道上皮细胞的影响

梁梅  
【摘要】:背景和目的:面对日益严重的结核病疫情,急需研发新的抗结核制剂来治疗结核病。噬菌体D29属于分枝杆菌的专性寄生病毒,能裂解耻垢分枝杆菌和结核分枝杆菌等,故有应用于结核病的诊断和治疗的潜力。通过研究噬菌体D29不同途径给药后在小鼠体内的代谢分布和对气道上皮细胞的影响,为噬菌体D29应用于临床治疗肺结核寻找合适的给药途径和提供安全性依据。 方法:①96只BALB/c小鼠随机分为三组:滴鼻组(n=48)、皮下注射组(n=24)、肌肉注射组(n=24)。按各组给药途径每只给予7.5×108PFU噬菌体D29,分别在给药后1、2、3、4h(根据预实验结果,滴鼻组加测5、6、8、12h)取6只小鼠眼球采血后断颈处死,分别测量噬菌体D29在血液、肺、肝、脾中的滴度。②体外培养人气道上皮细胞株9HTE,分别用高剂量(109PFU)和低剂量(107PFU)噬菌体D29去感染9HTE细胞株,用MTT比色法检测细胞生长情况,用ELISA法测量细胞上清液IL-6, IL-8分泌量;用RT-PCR检测ICAM-1mRNA的表达,用流式细胞仪检测细胞凋亡情况,了解噬菌体D29对气道上皮细胞的影响。 结果:①不同途径给予噬菌体D29后各个时间点测得肺部的滴度比较均有显著差异(P0.05),滴鼻、皮下和肌肉注射1h时肺部D29的量分别为:(5.7±3.2)×106PFU、(1.9±1.4)×104PFU和(1.7±1.1)×104PFU,在肺部完全失活时间分别是12、3和4h;皮下和肌肉注射组1h时测得在肝脏的滴度显著高于脾脏(P0.05),而滴鼻后在肝、脾脏器各个时间点均未测出噬菌体D29。②高低剂量噬菌体D29对气道上皮细胞的增殖影响与phage buffer对照组无明显差别(P0.05);且对上皮细胞株9HTE分泌细胞因子IL-6和ICAM-1mRNA的表达和细胞凋亡率的影响与phage buffer对照组比较均无明显差异(P0.05),但高剂量噬菌体D29对气道上皮细胞分泌的IL-8与未用任何干预的正常细胞组(normal组)比较有差异(P0.05),与phage buffer组无明显差别(P0.05),但各组9HTE细胞分泌IL-8的量均极少。 结论:①3种给药途径比较,滴鼻到达肺部的噬菌体D29最多,维持时间更长,是治疗肺部结核合适的给药途径,但不是治疗肺外结核理想的给药途径。②噬菌体D29对气道上皮细胞株9HTE生长无明显影响,故通过呼吸道给予噬菌体D29是比较安全的。③综上所述,在滴鼻、皮下注射和肌肉注射三种方法中,通过气道给药是噬菌体D29治疗肺结核的最佳给药途径,且对气道上皮细胞无明显影响。


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