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WASp缺陷对滤泡辅助T细胞功能的影响

张璇  
【摘要】:第一部分:Wiskott-Aldrich综合征患儿滤泡辅助T细胞的数量和功能研究目的:通过检测Wiskott-Aldrich综合征(WAS)患儿外周血滤泡辅助T细胞(Tfh)的数量及功能,探讨Tfh在Wiskott-Aldrich综合征的发病机制中的作用。方法:收集35例WAS患儿及35例同龄健康儿童外周血,流式细胞术检测WAS患儿及健康同龄儿童外周血Tfh细胞百分比,Tfh亚群变化,及分泌细胞因子IL21的Tfh百分比;流式分选WAS患儿及健康同龄儿童外周血CD4+T细胞,qPCR检测WAS患儿及健康同龄儿童CD4+T细胞中Tfh分化发育关键转录因子Bcl6和抑制分子Blimp-1 mRNA表达。结果:WAS患儿外周血Tfh细胞百分比较健康对照显著下降(HC: 7.0±0.6%; WAS: 3.9±0.4%; P0.0001),且随WAS患儿年龄的增加外周血Tfh下降更加显著。WAS患儿外周血记忆Tfh较健康对照在各年龄均显著降低(HC:21.0±1.4%; WAS: 10.1±l.l%; P0.0001)。WAS患儿外周血Thl样Tfh百分比显著低于健康对照(HC:37.8±1.6%; WAS 32.3±1.9%; P=0.02),Th2样和Th17样Tfh百分比与健康对照无差异,但WAS患儿外周血Th2样+Th17样Tfh/Th1样Tfh比例显著高于健康对照(HC:1.5±0.1%; WAS2.1±0.2%; P=0.02)。WAS患儿外周血ICOS+细胞占Tfh细胞百分比较健康对照显著升高(未刺激:HC:3.8±0.3%; WAS 7.1±0.8%; P=0.001; PHA刺激:HC:19±2.8%;WAS 28.6±2.6%; P=0.02)。WAS患儿外周血IL21+细胞占Tfh细胞百分比与健康对照无显著统计学差异。WAS患儿CD4+T细胞Bcl6表达较健康对照显著降低(HC:1.7±0.3%; WAS 0.5±0.1%;P=0.02), Blimp-1表达与健康对照比较无显著差异。结论:WAS患儿外周血Tfh数量较健康同龄对照显著下降,可能是因为WAS患儿外周血CD4+T细胞中的转录因子Bcl6表达下降,此结果部分阐明了WAS综合征免疫缺陷的发病机制。WAS患儿外周血Tfh亚群偏移,ICOS表达升高,可能是WAS患儿易发生自身免疫性疾病的原因之一。第二部分:WAS基因敲除小鼠滤泡辅助T细胞免疫记忆应答的研究目的:通过检测未免疫及二次免疫后WAS基因缺陷小鼠Tfh的变化,探讨WASp缺陷对Tfh免疫记忆反应的影响。方法:同窝内选取WASp缺陷小鼠6只,WT小鼠6只,每种各取3只一组,分为生理盐水组和免疫组。生理盐水组在d0天和d30天腹腔注射NS 400μL;免疫组在d0天和d30天腹腔注射NP-KLH 400μg。两组均在d35天心脏取血及处死取脾脏制成细胞悬液。流式细胞术检测外周血及脾脏细胞Tfh比例。结果:生理盐水组,WASp缺陷小鼠外周血及脾脏细胞CD4+CD44hiCXCR5+ T细胞百分比与WT小鼠无显著差异。然而,WASp缺陷小鼠外周血及脾脏细胞CD4+CXCR5+ICOS+ T细胞百分比(Blood, WT:2.3±0.3%; WAS 4.2±0.2%; P=0.01; Spleen, WT:4.1±0.9%; WAS 8.0±0.3%; P=0.02)及CD4+CXCR5+ PD-1+ T细胞百分比(Blood, WT:2.3±0.6%; WAS 5±0.3%; P=0.02; Spleen, WT:4.3±0.5%;WAS 8.6±0.3%; P=0.002)较WT小鼠均显著升高。免疫组,WASp缺陷小鼠外周血及脾脏细胞CD4+CD44hiCXCR5+ T细胞百分比均显著低于WT小鼠(Blood, WT:4.9±0.1%; WAS 3.1 ±0.1%; P=0.001; Spleen, WT:6.7±0.3% ; WAS 8.4±0.1% ; P=0.008 ) ,且脾脏细胞CD4+CXCR5+Bcl6+ T细胞也显著下降(WT:6.8±0.5%; WAS 4.6±0.5%; P=0.04)o与生理盐水组一致的是,WASp缺陷小鼠外周血及脾脏细胞CD4+CXCR5+ ICOS+ T细胞百分比(Blood, WT:5.8±0.4%; WAS 3.2±0.5%; P=0.02; Spleen, WT:13.8±0.2%;WAS 16.7±0.5%; P=0.007)及CD4+CXCR5+ PD-1+ T细胞百分比(Blood, WT:3.9±0.5%; WAS 6.5±0.7%; P=0.04; Spleen, WT:14.2±0.5%; WAS 17.5±0.4%; P=0.008)均较WT小鼠显著升高。结论:WASp缺陷导致二次免疫应答记忆Tfh数量减少,但共刺激分子ICOS表达增多,可能是因为WASp缺陷使得ICOS与Bcl6间的信号传递异常所致。


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