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氯喹对阿尔茨海默症中APP代谢分子机制研究

郑玲玲  
【摘要】:目的研究载脂蛋白E(Apo E)基因型多态性在中国人群中的分布特征,以及阿尔茨海默症(AD)患者与健康人群中载脂蛋白E基因型的分布情况,探讨在中国人群Apo E基因型多态性与AD之间的相关性,预测发生AD疾病的可能性,为预防AD提供依据。材料和方法检测4251名正常人、404名AD患者及其年龄相对应的390名健康人的Apo E基因分型。采用全血提取DNA;限制性片段长度多态性聚合酶链反应(PCR-RFLP);琼脂糖凝胶电泳;Hin P1Ⅰ限制性内切酶酶切;非SDS-聚丙烯酰胺凝胶电泳;银染等实验方法。结果结果表明,在正常人群中,ε3等位基因频率最高(82%),其次是ε4(6.25%)和ε2(11.75%)。ε3/ε3基因型携带者为最常见(64.19%),ε4/ε4为频率最低(0.59%)。在AD与对照人群中,Apo Eε4等位基因频率(15.35%)显著高于对照组(10.00%)。结论携带两个ε4等位基因具有高于5倍的几率发展为AD患者,我们的研究证实在中国人群中Apo Eε4为AD的高风险因素。目的神经退行性疾病是一类以中枢神经系统神经元进行性损伤及死亡导致运动功能障碍和认知功能受损为特征的一类疾病。神经退行性疾病已成为第四位死亡原因。阿尔茨海默症(Alzheimer’s Disease,AD)作为常见的神经退行性疾病之一,已在世界范围内严重影响人类的健康及经济状况。虽然针对AD的基础研究和临床实验众多,但其发病机制至今未明。近年有研究表明氯喹作为自噬调节剂用于神经退行性疾病的治疗很有探索价值。但目前关于氯喹在神经退行性疾病AD治疗中的作用还没有大量的研究。本研究通过体内和体外实验探索氯喹对阿尔茨海默症中APP代谢的分子机制。材料和方法在不同细胞系(SH-SY5Y,2EB2,20E2)分别用不同浓度的氯喹药物干预,检测其对β淀粉样蛋白前体(amyloid precursor protein,APP)的切割的影响。在APP23/PS45双转基因小鼠体内用氯喹药物干预。将6周龄的阳性转基因小鼠随机分为对照组和实验组(药物干预组)。实验组给予氯喹药物50mg/kg腹腔注射,对照组给予等计量的PBS缓冲液,连续4周。通过Morris水迷宫行为学实验检测药物对小鼠空间学习与记忆能力的影响。再通过Western blotting,ELISA,免疫组化实验分别检测氯喹对APP的切割及淀粉样蛋白Aβ的影响。结果体外实验中,随着氯喹药物浓度的增加,2EB2细胞中APP无明显变化,APP切割产物CTF以C89显著增加为主,BACE1水平显著增加。20E2细胞中APP及切割产物CTF均显著增加。SH-SY5Y细胞中APP及切割产物CTF,ADAM10,BACE1蛋白水平显著增加,但PS1蛋白无明显变化。体内实验中,与对照组比较,实验组(药物干预组)小鼠隐蔽平台逃避潜伏期和活动总路径无统计学差异,穿越平台所在象限的次数无统计学意义(P0.05)。脑组织内APP,β-CTF,α-CTF,BACE1蛋白水平均增加,PS1无变化,Aβ40/Aβ42水平减少和老年斑的数量显著减少。结论我们发现氯喹在体外或体内均对APP切割代谢有影响。在APP23/PS45的AD模型小鼠中,氯喹可以减少Aβ从而减少老年斑的沉积,但未发现氯喹可以改善AD模型小鼠学习和记忆障碍。我们的研究表明氯喹可能作为治疗AD一种潜在药物。但其对改善认知缺损仍需进一步研究证实。


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