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乙肝病毒基因突变及免疫作用对慢性乙型肝炎患者HBV相关血清学指标的影响

李虎  
【摘要】:第一部分HBV基因突变及宿主T细胞免疫与血清HBe Ag状态、ALT、HBV DNA水平的关系目的:探讨HBV基因变异及宿主T细胞免疫与血清HBe Ag状态、血清ALT、HBV DNA的水平之间的关系。方法:在横断面研究中,纳入了35例未经抗病毒治疗的慢性乙型肝炎(chronic hepatitis B,CHB)患者,采用PCR-TA克隆-测序方法筛选与HBe Ag状态、血清ALT、HBV DNA水平相关的HBV ORF-Pre C/C和ORF-S突变位点。采用同样方法在另一个纵向研究中(n=60)对横断面研究结果进行验证。用定量芯片检测宿主T细胞的相关细胞因子(IFN-γ、TNF-α、IL-2、IL-17、IL-17F、IL-22、IL-23和IL-21)表达水平。结果:在横断面研究中,64.4%的ORF-Pre C/C突变和68.2%的ORFS突变发生在抗原表位区。有10个突变位点(Pre C/C50、55、79、84、103、126、145、184和s110、s213)与HBe Ag(-)状态相关,8个突变位点(Pre C/C28、64、116、145、182和s14、s21、s126)与血清ALT异常相关,以及5个ORF-Pre C/C突变位点(Pre C/C55、79、84、126和184)与较低HBV DNA水平相关。在纵向研究中校正了年龄、性别、基因型、血清ALT水平和Pre C W28*等混杂因素后,发现Tc细胞表位(Pre C47-56、Pre C 117-125、s14-22、s208-216)和Th细胞表位(Pre C176-185)的突变以及Pre C W28*是影响宿主HBe Ag状态、ALT水平、HBV DNA水平的主要独立因素。此外,表位区氨基酸的突变可能会对抗原表位的疏水性以及Th细胞相关细胞因子的表达产生影响。结论:HBV ORF-Pre C/C区(Pre C47-56、Pre C 117-125和Pre C176-185)和ORF-S区(s14-22、s208-216)表位的突变是影响宿主HBe Ag状态、血清ALT、HBV DNA水平的主要独立因素。第二部分基线HBV基因准种多样性影响HBe Ag阳性慢乙肝患者Peg-IFN-α治疗后血清HBs Ag水平的下降目的:病毒的异质性与一些病毒感染的治疗结果有关。本研究的目的是评估基线患者病毒的异质性与聚乙二醇干扰素-α(Peg-IFN-α)治疗后的HBs Ag下降之间的关系。方法:纳入26例接受Peg-IFN-α治疗的HBe Ag阳性患者。巢式PCR扩增HBV-S基因,然后通过克隆-测序获取病毒序列,计算标准化的香农熵(Sn)评价HBV小表面蛋白(SHB)的异质性。使用多元回归分析来评估基线Sn与HBs Ag下降之间的关系。结果:本研究的26名患者中,65.4%为男性,61.5%为HBV基因B型。基线时HBs Ag水平中位数为4.5 log10 IU/ml(四分位间距(IQR):4.1-4.9),Peg-IFN-α治疗48周后的HBs Ag水平为3.0log10IU/ml(IQR:1.7-3.9)。校正基线ALT和HBs Ag后,与较低的SHBs异质性(Sn0.58)患者相比,高SHBs异质性(Sn≥0.58)患者的ΔHBs Ag和HBs Ag下降百分比的系数分别为-1.3(-2.5,-0.2)log10IU/ml,-26.4%(-50.2%,-2.5%)。进一步分析表明,“a”决定子上游侧翼区和“a”决定簇(核苷酸341-359,371-389和381-399)第1个loop的氨基酸突变可能是导致S HB异质性的主要来源。结论:在接受Peg-IFN-α单药治疗的HBe Ag阳性CHB患者中,高的基线SHBs异质性会减少HBs Ag的下降。此外,“a”决定簇上游侧翼区域和“a”决定簇的第1个loop的氨基酸突变可能是导致SHB异质性的主要来源。


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