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卡介苗、γ-干扰素及维生素A对毛细支气管炎患儿免疫功能的影响

刘雅丽  
【摘要】: 目的 毛细支气管炎(简称毛支)是婴儿常见的下呼吸道感染性疾病,约1/3以上的患儿可能日后发展为哮喘,近年有上升的趋势,严重危害患儿的身体健康及生存质量。其发病机理还不清,可能与辅助性T细胞TH1 /TH2的功能失衡,即TH2的功能亢进有关。传统的治疗方法为抗炎、对症止喘,支气管扩张剂及糖皮质激素。糖皮质激素的作用机制目前尚不明了,虽可暂时缓解高气道反应症状,但TH1 /TH2功能紊乱状态仍然存在,不能预防毛支后的喘息发作。甚至有资料表明糖皮质激素增强TH2的细胞功能的报道。本研究试图通过体内外干预研究观察卡介苗(BCG)、干扰素(IFN-γ)、维生素A(VitA)对毛支患儿外周血单个核细胞(PBMC)细胞因子及CD4细胞膜表面蛋白淋巴细胞活化基因-3(LAG-3)mRNA表达的影响;并观察干预后毛支患儿PPD的反应性,随访喘息发作情况,探讨BCG干预对毛支患儿免疫功能状态的影响及其作用机制,为预防毛支患儿日后发生喘息和哮喘提供新的途径及理论依据。 WP=8 方法 1. 45例住院毛支患儿和21例门诊体检的健康幼儿作为研究对象。受试者均于新生儿期接种过BCG。 2. 体外使用不同浓度BCG,IFN-γ,Vit A或三者联合刺激毛支患儿PBMC 或单核细胞。 3. 于毛支急性期接种BCG 0.125ml,合并或不合并使用IFN-γ (1百万单位X 5天)/Vit A(2.5万单位X14天)。 4. 采用酶联免疫吸附试验(ELISA)测定体外单核细胞和PBMC培养上清液细胞因子IL-18,IL-12,IL-10,IL-4,IFN-γ和血清IgE。 5. 采用墨汁吞噬试验观察单核细胞吞噬功能,免疫组化法检测单核细胞活性标记物CD11b。 6. RT-PCR法半定量测定PBMC LAG-3mRNA表达。 7. 观察干预前及干预3个月后PPD皮试硬结直径的大小及随访平均一年,观察喘息发作情况。 结果 1.毛支患儿体外培养上清液单核细胞源性细胞因子IL-18和IL-12明显低于健康对照幼儿,TH1细胞表面标记LAG-3mRNA表达低下。与健康对照组比较,体外培养上清液IL-4 、IL-10和血清IgE显著增高。PBMC培养上清液IFN- WP=9 γ水平虽低于正常对照组,但无统计学意义。 2.体外试验表明BCG浓度为50μl/ml,培养72小时,单核细胞吞噬功能及膜表面蛋白CD11b表达最强。IL-12、IL-18、IFN-γ水平较处理前升高,而IL-10和IL-4下降。 BCG为75μl/ml时, IL-12、IL-18、IFN-γ产生水平仍较高,但抑制IL-10及IL-4的作用不明显。 3. VitA及IFN-γ对毛支患儿单核细胞膜表面蛋白CD11b表达无影响。VitA可在体外显著增强毛支患儿单核细胞产生IL-10;但促使IL-12、IL-18及IFN-γ的水平进一步下降,LAG-3mRNA的表达降低,IL-4的水平轻微下降。 4. 外源性IFN-γ降低毛支患儿上清液IL-10和IL-4水平,提高IL-12、IL-18及IFN-γ的水平,增强PBMC LAG-3mRNA表达。 5.BCG、IFN-γ和VitA联合干预对细胞因子体外产生的影响与单用BCG或IFN-γ相似。 6.BCG接种和BCG接种合并IFN-γ/VitA干预后PPD皮试反应程度(5.5±2.4mm)均强于干预前(1.1±0.7mm)及毛支对照组恢复期(2.8±1.6mm),联合干预尤为明显(9.0±4.2mm)。 7.经过平均1年的临床随访,BCG接种干预后喘息发作率及喘息持续时间均明显低于未进行BCG接种的毛支对照组。合并或不合并IFN-γ/VitA治疗与喘息发作率及喘息持续时 WP=10 间无关。 8.BCG接种干预后体外IL-18 水平和TH1膜表面蛋白分子LAG-3mRNA表达明显升高,IL-12及 IFN-γ达到健康对照幼儿的范围,而IL-10、IL-4及血清IgE明显降低。 9.PPD皮试反应与IL-18、IL-12呈显著正相关,与IFN-γ正相关性较小;与IL-4及IgE呈显著负相关;与IL-10呈负相关。 结论 1.毛支患儿存在TH1功能低下和TH2功能亢进的免疫功能失调现象。TH1/TH2功能失调的原因可能与抗原呈递细胞(树突状细胞)分泌IL-12和IL-18不足有关。 2.BCG的用量不同,培育时间不同,体外单核细胞的吞噬功能及膜表面蛋白CR3/CD11b的表达不同,分泌细胞因子类型则不同。BCG为50μl/ml培养72小时,单核细胞的吞噬活性及CR3表达最强。 3. IFN-γ能促进TH1细胞功能,纠正TH2占优势的免疫失衡状态;对CR3/CD11b表达无影响,可能作为刺激信号影响单核细胞功能。 4. VitA可能通过促进单核细胞产生IL-10,抑制IL-12及IL-18的产生,从而抑制TH1类细胞因子IFN-γ的产生及LAG-3mRNA的表达,加重毛支患儿TH1/TH2的失衡。VitA也可 WP=11 能通过促进IL-10的产生而诱导Tr1的活性, 调节TH1/TH2, 发挥抑制TH1细胞的功能。. 5.体内BCG接种可降低喘息发作率,增强毛支患儿PPD皮试强度,纠正毛支患儿体内的TH1/TH2紊乱状态使之趋于平衡。 6.PPD皮试反应程度与IL-18、IL-12、IFN-水平呈正相关,与IL-10、IL-4呈负相关,提示PPD皮试直径大小代表TH1免疫功能状态。BCG接种干预后皮试硬结均值5 mm,与临床效果一致,因此,将其作为判断干预效果的临床指标。 7.BCG接种合并IFN-γ/VitA联合干预较单独BCG接种更能增强PPD皮试反应,但在预防毛支患儿日后发生喘息方面并未显示优势。


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