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卡维地洛对慢性心力衰竭幼鼠心室重构的干预及其机理探讨

周凯  
【摘要】: 背景:小儿慢性心力衰竭(chronic heart failure,CHF)是不同病因的心脏病发生、发展的共同结局。近10年来,人们逐渐认识到CHF发生的基本机理是心室重构(remodeling)(1),本质是心肌细胞和细胞外基质的变化。包括心肌细胞的丧失、适应不良性肥大,心肌细胞外胶原沉积和纤维化。表现为心肌质量、心室容量增加和心室形状的改变及细胞外基质-胶原网的组成发生变化。目前认为CHF治疗的关键是阻滞神经内分泌激素,阻断心室重构的恶性循环。大量资料证明慢性肾上腺素能系统介导心室重构,而β1肾上腺素能信号传递是心脏的主要毒性通路。第三代β-受体阻滞剂(beta-adrenergic receptor blocker,β-ARB)卡维地洛具有全面阻滞β受体作用,成人临床上有一定应用,但在儿科国内外报道甚少,它能否阻止幼鼠CHF发展中心室重构尚不清楚,其作用机理需进一步探讨。 目的:观察卡维地洛对幼鼠CHF中心室重构发生、发展的防治作用,并从心肌细胞凋亡及相关基因bcl-2和p53蛋白表达水平、氧化应激角度探讨其作用机理。 材料和方法:对5周龄雄性wistar幼鼠[2]行双肾上腹主动脉缩窄术。术后存活的幼鼠分为预防给药和治疗给药两部分。(1)预防给药:随机分为假手术组、CHF对照组及卡维地洛小剂量组、中剂量组、大剂量组。术后24小时即开始给药,每日2次,CHF及假手术组灌等量自来水。给药后每7天观察幼鼠体重及皮毛、活动量等发育状况。四周后均于上午给药后用高频超声诊断仪检测心室内径及室壁厚度、左心室短轴缩短率FS(%) 、左心室射血分数EF(%)。然后分离右侧颈总动脉,连接八导生理记录仪记录血流动力学,最后断头取血, WP=5 分离心脏做病理学检查。(2)治疗给药:随机分假手术组、CHF对照组、卡维地洛治疗组。术后4周给药,8周时做血流动力学、心脏病理学等检查。采用末端脱氧核糖核苷酸转移酶介导的dUTP缺口末端标记法(TdT-mediated dUTP nick end labeling, TUNEL)观察心肌细胞凋亡,免疫组化ABC显色法检测凋亡相关基因bcl-2、p53蛋白表达水平,比色法测定血清脂质过氧化物(LPO)含量,放射免疫法检测血清超氧化物歧化酶(SOD)活性。 结果: 1.CHF幼鼠模型术后24小时死亡率达52%。 2.CHF幼鼠心功能的恶化表现为体重不增加或缓慢增加及活动量的减少。 3.CHF幼鼠血流动力学发生紊乱,心室内径增高及心室肌肥厚,心功能下降。 4.CHF幼鼠心肌细胞发生凋亡升高,bcl-2基因蛋白表达水平下降,p53基因蛋白表达水平升高,血清中LPO浓度增高,SOD活性降低。 5.卡维地洛能抑制CHF幼鼠心室重构,改善血流动力学及心功能。 6.卡维地洛可减少心肌细胞的凋亡发生及相关基因bcl-2、p53蛋白水平的异常表达和清除氧自由基。 7.卡维地洛小剂量有效,大剂量更佳。 结论: 卡维地洛可抑制CHF幼鼠发展中心室重构,改善血流动力学及心功能。阻止心肌细胞凋亡及相关基因bcl-2、p53异常表达和清除氧自由基可能是卡维地洛防治CHF药理作用的重要机理。本文提示早期服用卡维地洛对防治CHF儿童发生、发展有重要意义,但要严格从小剂量开始。


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