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基质金属蛋白酶及其组织抑制剂在高氧肺损伤中的研究

刘成军  
【摘要】: 目的 高氧机械通气是治疗新生儿呼吸窘迫综合症的重要措施,但长时间吸入高浓度氧又可引起肺氧毒性损伤,导致肺间质纤维化和明显肺发育障碍,是支气管肺发育不良(BPD)的主要致病因素之一。目前认为,细胞外基质(ECM)代谢紊乱参与了急、慢性肺损伤的病理生理过程,作为降解ECM成份最重要的基质金属蛋白酶(MMPs)及其组织抑制因子(TIMPs)在这个过程中可能发挥了重要的作用。本研究通过建立大鼠急、慢性高氧肺损伤的动物模型,动态观察MMPs、TIMPs的变化规律,探讨MMPs、TIMPs在高氧性肺损伤中的表达和意义。 方法 幼年Wistar大鼠32只,随机分为空气对照组(8只)和高氧暴露3、7、14天组(每组各8只),高氧组置于有机玻璃氧仓中,持续输入氧气(2L/min),保证氧浓度≥95%、CO2浓度≤5%。空气对照组置于同一室内空气中(氧浓度=21%),二组环境温度控制在21℃-25℃,湿度60%-70%。高氧暴露3d、7d、14d后取肺组织用免疫组织化学方法(SABC)观察MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2在肺组织中分布,用逆转录-聚合酶链反应(RT-PCR)观察MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2 mRNA在肺组织中的表达,此外对支气管肺泡灌洗液(BALF)中的蛋白含量、肺通透系数、肺湿/干重比(W/D)以及肺组织病理学改变也进行了对比分析。 结果 与空气组比较,高氧组3d时肺组织出现水肿、出血、炎性细胞浸润,随时间的推移进一步加重,14d时肺间隔明显增宽,间质纤维细胞和肺泡上皮细胞明显增生,出现肺纤维化倾向。W/D比值在3d(5.19±0.19)、7d(5.60±0.25)、14d WP=6 (5.46±0.30)均明显高于空气组(4.92±0.38),其中7、14d组与空气组相比有显著差异(P0.05);肺通透系数在3d(6.61±2.05)、7d(10.88±1.54)、14d(12.75±2.20)显著高于空气组(2.99±1.27,P值均0.05); BALF蛋白含量在3d(0.45±0.10)、7d(0.66±0.08)、14d(0.79±0.14)均明显高于空气组(0.18±0.08,P值均0.05)。免疫组化显示,MMP-2、MMP-9、TIMP-1、TIMP-2在正常肺泡上皮细胞、支气管上皮细胞显弱阳性表达,而在高氧暴露3d后肺泡上皮细胞、巨噬细胞、中性粒细胞、肺泡间质细胞、支气管上皮细胞均呈强阳性表达,7、14天表达更加广泛。MMP-2 mRNA的表达在3d(0.553±0.072)、7d(0.789±0.085)、14d(0.719±0.067)明显高于空气组(0.242±0.064,P值均0.05),7d最为显著,14天后开始下降;MMP-9 mRNA表达在3d(0.523±0.098)、7d(0.698±0.104)、14d(0.686±0.084)亦明显高于空气组(0.283±0.063,P值均0.05),其中7d最为显著,14天后开始下降;TIMP-1 mRNA的表达在3d(0.487±0.089)、7d(0.621±0.135)、14d(0.661±0.124) 明显高于空气组(0.312±0.081, P值均0.05); TIMP-2 mRNA的表达在3d(0.376±0.070)、7d(0.446±0.069)、14d(0.483±0.088)明显高于空气组(0.261±0.050, P值均0.05); 高氧暴露后MMP-2/TIMP-2比值在3d(1.502±0.193)、7d(1.781±0.152)、14d(1.529±0.217)与空气组相比明显增高(0.933±0.105,P值均0.05),7d最为显著;MMP-9/TIMP-1比值在3d(1.115±0.317)、7d(1.220±0.207)、14d(1.072±0.237)均高于空气组(0.870±0.182),其中7d组与空气组相比有显著差异(P0.05)。 结论 1. 高氧暴露可引起急、慢性肺损伤,表现为肺水肿、出血、炎性细胞浸润及间质细胞增生、肺纤维化形成。 2. 高氧暴露后肺组织MMPs、TIMPs mRNA和蛋白的表达均明显增高,说明MMPs、TIMPs参与了高氧肺损伤的病理生理过程。 3. MMPs 过度激活和表达以及MMPs/TIMPs 的失衡不仅参与了急性炎症阶段肺损伤,而且可能是启动肺纤维化的重要机制,从而决定了高氧肺损伤的转归。


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