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2型糖尿病及相关代谢性疾病的分子遗传学研究

李蓉  
【摘要】: 目的了解2型糖尿病(T2DM)家系中T2DM患者和非糖尿病(DM)一级亲属代谢综合征(MS)及主要组分的患病率,并采用遗传度分析,了解各种代谢指标受遗传因素影响的程度。 方法(1)选取重庆地区汉族人群中符合入选条件的T2DM家系。共纳入247个家系,1312名研究对象,其中男587名,女725名。家系组共1178名,配偶组134名。研究对象测定人体测量学参数、血压、血脂谱、超敏C-反应蛋白(hsCRP)、非酯化脂肪酸(NEFA)等,行口服葡萄糖耐量试验(OGTT)。分别采用IDF和NCEP-ATPⅢ(根据亚洲人群腰围切点修正)标准诊断MS。(2)去除家系组中的二级亲、配偶组中有DM家族史和患有T2DM者,将剩余成员分为T2DM组、一级亲属(FDR)组和对照组三组。比较三组人体测量学参数、血压、血糖、血脂、胰岛素、hsCRP、NEFA等指标的差别;比较三组MS及主要成分的患病率。(3)采用S.A.G.E.软件,计算各项代谢指标在T2DM家系的遗传度。 结果在校正年龄因素后,FDR组腰围(waist)和腰臀比(WHR)显著高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05和P<0.01)。在校正年龄、BMI后,与对照组比较,FDR组SBP、OGTT 2h血糖、空腹胰岛素和HomaIR也显著增高(P<0.01或P<0.05),HDL-C显著降低(P<0.05)。TG、空腹血糖、OGTT2h胰岛素、超敏C反应蛋白(hsCRP)等指标FDR组较对照组有增高趋势,但差异无统计学意义(P>0.05)。FDR组糖调节受损(IGR)、肥胖、腹型肥胖、高血压、高TG血症、低HDL-C血症、MS(IDF标准)和MS(NCEP-ATPⅢ标准)的患病率分别为44.9%、33.3%、34.1%、21.1%、28.2%、30.1%、20.8%和19.2%。在校正年龄、性别影响后,FDR组患IGR的风险是对照组的13.2倍(95%CI=5.91~29.46),肥胖、腹型肥胖和低HDL-C血症的风险分别是对照组的2.13倍(95%CI=1.23~3.68)、1.92倍(95%CI=1.14~3.21)和1.73倍(95%CI=1.01~2.98),MS患病风险是对照组的2.57倍(IDF标准,95%CI=1.14~3.21)或2.35倍(NCEP-ATPⅢ标准,95%CI=1.17~4.71)。T2DM患者各种代谢紊乱的发生更为明显。肥胖、腹型肥胖、高血压风险是对照组的3.81倍(95%CI=2.22~6.56)、3.91倍(95%CI=2.34~6.51)和3.82倍(95%CI=2.17~6.74),MS风险是对照组的7.96倍(IDF标准,95%CI=4.03~15.74)或12.13倍(NCEP-ATPⅢ标准,95%CI=6.14~23.96),高TG血症和低HDL-C血症的患病风险分别是2.51倍(95%CI=1.53~4.11)和2.31倍(95%CI=1.38~3.89)。遗传度分析显示空腹血糖、空腹胰岛素和Homaβ的遗传度最高,分别为0.71、0.68和0.68;Homaβ的遗传度(0.68)高于Homa IR(0.54);BMI、腰围和hsCRP的遗传度0.45左右;血脂谱中TC、HDL-C遗传度较高,分别为0.51和0.55,TG稍低,为0.32;所有指标中,SBP和DBP的遗传度最低,分别为0.25和0.28。 结论T2DM及相关的代谢代谢疾病如肥胖、高血压、脂代谢紊乱等有明显的家族聚集性。T2DM家系中非DM一级亲属已表现出程度不同的代谢紊乱。各种代谢指标在T2DM家系中具有中等程度的遗传度,提示相关代谢指标受遗传因素和环境因素的共同作用。 目的研究过氧化物酶体增殖活化受体γ共活化因子-1β(PGC-1β)基因单核苷酸多态性(SNPs)与T2DM和相关代谢疾病的关联。 方法(1)选择无亲缘关系的18例正常人,39例T2DM患者。PCR扩增PGC-1β基因12个外显子及侧翼序列和启动子上游1.6kb,经变性高效液相色谱(DHPLC)结合测序技术筛查SNPs位点,估计变异位点之间的连锁不平衡(LD)。(2)选择重庆地区474例T2DM患者,313例对照,对筛查到的编码区SNPs行病例-对照分析。 结果在PGC-1β基因共发现9个SNPs,5个位于编码区,其中4个为错义突变(Ala203Pro、Arg265Gln、Val279Ile、Arg292Ser)、1个为同义突变(Leu42Leu),启动子区2个(-1263G>A、-985C>T),其余2个位于内含子区域(IVS2-132 G>A和IVS9-31G>C)。4个错义突变呈强LD,位于同一单倍域内,其中Ala203Pro和Val279Ile完全相关。4个错义突变相距仅268bp,采用直接测序技术进行基因型鉴定。对Ala203Pro、Arg265Gln和Arg292Ser位点的病例—对照研究提示这3个SNPs均与T2DM无显著关联(P>0.05)。病例—对照研究提示Arg265Gln与肥胖的发生有关,与GG基因型个体相比,GA或AA基因型的个体对肥胖的易感性显著增加(additive模式:OR=1.436,95%CI=1.079~1.921,P=0.013;dominant模式:OR=1.424,95%CI=1.029~1.970,P=0.033;recessive模式:OR=2.648,95%CI=1.008~6.961,P=0.048)。Arg265Gln与肥胖的关联受性别影响。在男性,与GG型比较,GA/AA型的BMI、腰围、腰臀比和DBP均显著增加(P<0.05)。女性则无上述指标的差别。Ala203Pro和Arg292Ser位点与肥胖无显著相关(P>0.05)。4个错义突变共构成3种常见单倍型,占所有单倍型的95.3%。3种单倍型与T2DM均无显著关联(P>0.05)。肥胖者H3单倍型的频率高于对照组(16.6%vs12.8%,P=0.039)。 结论PGC-1β基因SNPs与中国重庆地区T2DM无明显关联。但Arg265Gln及一个常见单倍型可能与肥胖的发生有关,具有A等位基因的265Gln可能作为危险因子参与肥胖发生的病理过程。Arg265Gln与肥胖的关联在男性更明显。 目的研究过氧化物酶体增殖活化受体γ共活化因子-1α(PGC-1α)和过氧化物酶体增殖活化受体γ(PPARγ)基因SNPs与T2DM和肥胖的关系。并研究PGC-1α、PGC-1β和PPARγ三个基因SNPs交互作用对T2DM和肥胖的影响。 方法RFLP技术鉴定基因型。分析PGC-1α基因Gly482Ser和Thr394Thr位点、PPARγ基因Pr012Ala和C161T位点与T2DM和肥胖的关联。采用多因素维度降低法(MDR)法和Logistic回归,研究PPARγ、PGC-1α和PGC-1β基因多个位点之间的交互作用对T2DM和相关疾病的影响。 结果PPARγ基因Pro12Ala和C161T位点,PGC-1α基因Gly482Ser和Thr394Thr位点均与T2DM无显著相关。除dominant模式下PGC-1αThr394Thr与肥胖关联外(OR=0.697,95%CI=0.497~0.977,P=0.036),其余三个SNPs与肥胖均无显著关联。PPARγ基因C161T位点可能和IR的发生有关,CT/TT基因型与CC基因型比较,空腹胰岛素和HomaIR显著增加(分别为11.13±5.36 mU/L vs 9.83±5.50 mU/L,P=0.030和2.474±1.23 vs 2.18±1.30,P=0.033)。本组人群中,PPARγ、PGC-1α和PGC-1β3个基因交互作用与T2DM的发病无关。通过MDR法,在3个基因5个位点中建立了与肥胖关联的2位点交互模型,PGC-1α基因Gly482Ser和PGC-1β基因Arg265Gln对肥胖的发生有交互作用。该模型的交叉确认一致性最高(10/10),检验正确率为0.5432(P=0.0010)。基因型组合高危组较低危组发生肥胖的风险增加,OR为1.6034(95%CI 0.5493~4.6804,X~2=7.7275,P=0.0054),经Logistic回归验证的结果与MDR法一致。 结论PPARγ基因Pro12Ala和C161T位点,PGC-1α基因Gly482Ser和Thr394Thr位点与重庆地区T2DM不相关,但PPARγCl61T位点可能参与IR的发生,PGC-1αThr394Thr位点可能与肥胖有关。MDR法建立了与肥胖关联的2位点交互模式,PGC-1α基因Gly482Ser和PGC-1β基因Arg265Gln对肥胖的发生有交互作用。MDR法可作为研究多基因交互关系的有力工具。


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