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抑郁症的脑功能磁共振和蛋白组学研究

牟君  
【摘要】: 背景 许多研究和临床实践证明,神经病学和精神病学这两个学科,在科研方向、研究方法、理论体系、诊断和治疗手段上交叉越来越多。神经科医生在临床工作中接诊大量精神领域的患者;为数不少的神经科疾病以精神症状为首发表现或伴发精神症状;及时识别和处理神经疾病伴发的精神症状可促进神经功能的恢复;而且一直被定义为“功能性”疾病的精神分裂症和情感障碍也显示了脑器质性改变的基础。所以,学科间广泛的合作和交流,神经科医生兼具精神科知识,是深入认识脑的疾病以及认知行为障碍的前提,也是今后学科发展的方向。 目的 本实验旨在应用神经科学的研究思路和方法,探讨神经科常见精神障碍抑郁症的发病机制。通过设计能反映抑郁症患者核心临床表现的情感语言刺激模式,观察首发重度抑郁症患者的fMRI激活脑区,并在激活区域鉴定差异表达蛋白质,以揭示抑郁症发病机制的器质性脑代谢基础,为深入研究神经科疾病伴发的其他精神障碍研究和脑的高级认知功能研究提供范例,并为神经精神病学的发展做一有益探索。 方法 本实验分三部分:第一部分,首发重度抑郁症患者的脑功能磁共振研究;第二部分,抑郁症动物模型的制备;第三部分,抑郁大鼠海马组织的脑蛋白组学研究。 主要方法及技术路线如下: 1.根据抑郁症患者的核心临床表现——情感障碍和思维语言障碍,建立功能磁共振(fMRI)情感语言语境联想刺激模式。 2.按照纳入和排除标准收集重庆医科大学附属第一医院精神科及心理咨询门诊初诊病人20例,经美国精神障碍诊断和统计手册第四版(DSM-Ⅳ)确诊。年龄、性别构成比一致的健康对照20例。所有研究对象用自制调查表严格筛选和随访。用24项汉密尔顿抑郁量表(HAMD-24)评定患者病情严重程度。用汉语失语症成套测验(ABC)对患者的语言障碍进行评定。常规头颅磁共振(MRI)扫描,排除颅内结构异常。在初发病未用药阶段,采用情感语言语境联想刺激模式,揭示抑郁症患者发病机制的神经生物学基础。 3.成年雄性Sprague-Dawley大鼠10只,随机分为抑郁组和对照组,抑郁组采用慢性不可预见轻度刺激(CUMS),制作抑郁症动物模型。7种不同刺激交替出现21天后,进行旷野试验(OFT)和蔗糖水消耗试验(SWCT),判断造模是否成功。 4.参照本研究中抑郁症患者的激活脑区,在模型动物上取相应区域脑组织,样品经预处理,用三氯乙酸法(TCA)提取脑组织蛋白质,以Bradford法测定蛋白浓度、双向凝胶电泳分离蛋白点、考马斯亮蓝染色和银染。将图象分析的差异蛋白质斑点脱色,胶上原位酶切,进行基质辅助激光解析/电离-飞行时间质谱(MALDI-TOF-MS)分析。所得数据在NCBInr数据库检索、鉴定蛋白质。 结果 1.HAMD-24评定患者为重度抑郁症,且HAMD-24量表因子分和ABC评价,提示抑郁症患者有明显的情绪障碍和思维阻滞,思维贫乏,言语缓慢,反应迟钝,注意力难以集中,主动性减退,交流困难。常规头颅MRI扫描,未见颅内结构异常。 2.按照情绪的三个主要维度理论,筛选了能引起正性、负性、中性情绪的二字汉语词汇,建立了情感语言语境联想刺激模式。 3.重度抑郁患者的负性任务主要激活了右额叶眶回(BA11)、左额叶直回(BA11)、左额中央前回(BA6)、右顶中央后回(BA40)、左扣带后回、左尾状核头和右小脑前叶。正性任务主要激活了左顶楔前叶、右颞上回(BA38)、左颞上回(BA38)、右海马回、右海马钩回(BA34)、右尾状核头、左尾状核体、右岛叶(BA13)和右枕梭状回(BA37)。 4.3周造模结束时,抑郁组大鼠的糖水消耗量,水平运动和垂直运动次数都明显下降,和对照组比较有显著性差异(P0.05)。 5.抑郁组大鼠海马组织蛋白质点数分别为1594、1624、1609,平均为1609.00±15.00点,正常组大鼠海马组织蛋白质点数分别为1571、1628、1648,平均为1615.67±29.78点。两组2-DE图谱的匹配率为72%,其中27个蛋白点在两组间有显著的量的改变。差异点集中在pH4.0~9.7,分子量集中在25~70KD。 6.查询数据库鉴定了15个差异蛋白质点,其中钙网织蛋白前体、原肌球蛋白1、双重特异性的活化分裂素蛋白激酶激酶1和细胞分裂素活化蛋白激酶1,这4个与神经发生相关蛋白表达较正常组显著下降(P0.05)。 结论 1.重度抑郁症患者有明显的情感语言障碍,情感语言语境联想刺激模式能很好的反映未用药物初发重度抑郁症患者的脑激活模式。 2.CUMS模型抑郁动物表现出的抑郁状态、活动能力下降、兴趣丧失与人类抑郁症临床表现极为相似,是较理想的抑郁动物模型。 3.抑郁症患者具有独特的脑激活模式,与海马、额叶、边缘叶等一系列脑区有关。抑郁症的发病打破了正常脑功能各区域间的通路联系;抑郁症的发病不是某一个特定区域单独作用的结果,而是多个区域的联合效应;其中前额皮层、海马起着关键的调控作用。 4.海马神经发生障碍与抑郁症的发病机制有关。


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