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高脂、高糖对HPA轴功能影响及分子机制研究

程庆丰  
【摘要】: 目的:海马负责HPA轴的负反馈调节。本研究探讨血浆高游离脂肪酸(FFA)是否通过改变海马糖皮质激素受体(GR)、盐皮质激素受体(MR)、11β-羟类固醇脱氢酶1(11β-HSD1)或诱导型一氧化氮合酶(iNOS)的表达,从而“损伤”海马、激活HPA轴。 方法:20只成年雌性Sprague-Dawley大鼠分成两组,一组输注20%脂肪乳(FFA组,n=10),另一组输注0.9%生理盐水作为对照组(NS组,n=10)。留取0分钟血浆后以2ml/小时速度开始输液共持续180分钟,输液结束后将老鼠迅速断头取血备用,摘取脑组织、速冻,供海马原位杂交和免疫组化使用。 结果:(1)输注NS不能升高血浆FFA浓度,而FFA组180分钟的血浆FFA浓度明显升高,是其输液前5.1倍。(2)两组的基础ACTH和皮质酮浓度无差异。比较输液前后的净改变量,FFA组的ΔACTH(15.6±10.2 pg/ml)明显高于NS组的ΔACTH(2.6±3.9 pg/ml)。与基础值相比,两组180分钟的皮质酮水平均下降,但FFA组下降幅度(104.6±193.1 ng/ml)明显低于NS组的Δ皮质酮(187.2±167.3 ng/ml)。相对NS组而言,输注脂肪乳轻度激活HPA轴。(3)与NS组相比,FFA组海马CA4亚区锥体细胞的11β-HSD1蛋白表达水平以及mRNA水平均明显减少。但是FFA组海马CA4亚区锥体细胞的iNOS蛋白表达水平以及mRNA水平却明显增加。(4)两组海马结构的GR与MR蛋白表达水平以及mRNA水平无明显差异。 结论:本研究的结果支持FFA可能“损伤”海马激活HPA轴的假说。这种激活机制可能是由于FFA下调海马局部11β-HSD1的表达、上调iNOS的表达,减弱了海马对HPA轴的抑制调控。 目的:了解多囊卵巢综合症(PCOS)患者空腹血浆皮质醇浓度的变化及其影响因素,以及短期高糖或高胰岛素刺激对其皮质醇水平的影响,同时了解PCOS患者胰岛β细胞功能状况。 方法:84例PCOS患者分为肥胖组(肥胖或超重, n=34)和非肥胖组(正常体重,n=50人);20名正常体重的健康妇女作为对照组。所有受试者先行口服75g无水葡萄糖耐量试验(OGTT),隔天空腹进行60分钟高糖刺激(静脉葡萄糖耐量试验,IVGTT)和120分钟高胰岛素-正糖钳夹术(简称正糖钳夹术)。测定空腹葡萄糖、胰岛素浓度,以及IVGTT、正糖钳夹术期间的皮质醇浓度(0,60,180分钟三个点),皮质醇的相对变化即下降幅度:Δ皮质醇x=空腹皮质醇—皮质醇x (x指时间)。胰岛素敏感性(IS)采用正糖钳夹术阶段胰岛素介导的葡萄糖代谢率(M值,mg.kg-1.min-1)表示。胰岛β细胞功能(βF)采用IVGTT第一时相胰岛素分泌量(AIR)评估。葡萄糖处置指数(DI)= IS×AIR 结果:(1)肥胖PCOS组空腹皮质醇浓度(158.85±78.76 ng/ml)明显低于非肥胖PCOS组(210.70±108.65 ng/ml)和对照组(231.23±89.21ng/ml),而非肥胖组与对照组间无明显差异。(2)高糖刺激结束后,即60分钟时肥胖组血浆皮质醇浓度(87.66±33.74 ng/ml)仍然最低,与正常对照组(141.46±45.84 ng/ml)相比较仍有显著差异,但与非肥胖组(123.76±86.98 ng/ml)的差别已经不明显,而非肥胖组与对照组之间无差异。比较各组60分钟时血浆皮质醇的相对变化Δ皮质醇60,三组间并无差别(肥胖组:65.03±59.28 ng/ml;非肥胖组:86.62±66.71 ng/ml;对照组:89.77±74.26 ng/ml)。(3)高胰岛素刺激结束后,即180分钟时三组的皮质醇浓度已无差异(肥胖组:116.07±48.53 ng/ml;非肥胖组:120.53±83.65 ng/ml;对照组:123.20±53.61 ng/ml)。但是肥胖组血浆皮质醇的相对变化Δ皮质醇180最小(39.28±72.94 ng/ml),与非肥胖组(89.89±102.49 ng/ml)和对照组(108.03±108.17 ng/ml)相比较,存在明显差异。非肥胖组与对照组之间无差异。(4)对84例PCOS患者进行两两相关分析结果显示空腹皮质醇与M值、BMI、空腹血糖存在负相关,相关系数r分别为-0.241、-0.230、-0.253,p值均0.05。空腹皮质醇和空腹胰岛素的相关系数为-0.200, p=0.071,其相关性可疑。以空腹皮质醇为应变量,多元回归分析的结果提示M值、BMI、空腹胰岛素3个自变量被纳入回归模型中,反而空腹血糖没被引入回归模型中。(5)三组间AIR差别无统计学意义,但PCOS患者有增高趋势,尤以肥胖者明显(P=0.074)。非肥胖和肥胖PCOS组DI比对照组降低,但前两组间差别无统计学意义。 结论:本研究显示PCOS患者基础皮质醇水平不仅与体重有关,还与胰岛素敏感性和空腹胰岛素水平有关;短期高糖刺激并不影响PCOS患者HPA轴的功能;肥胖PCOS患者基础皮质醇水平降低,但是经过大剂量胰岛素刺激后皮质醇水平和其它两组并无差异,提示短期高剂量胰岛素可能会激活肥胖PCOS患者的HPA轴;此外,PCOS患者糖刺激后第一时相胰岛素分泌无降低,但其葡萄糖处置指数降低,提示胰岛β细胞对胰岛素抵抗代偿能力下降。


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