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盐酸小檗碱磷脂复合物的研制

左巨波  
【摘要】: 磷脂复合物是近二十年发展起来的一种新的给药体系。磷脂可与药物发生较强相互作用,形成不同于原药和磷脂的新物质,也可与药物发生弱相互作用而改善药物的药学特性。复合物的形成使药物的脂溶性增强,生物利用度提高,药物作用时间延长,还可降低药物的不良反应。现代医学发现盐酸小檗碱在治疗心血管疾病、胃肠神经官能症、糖尿病有较好的作用,但是因为其脂溶性差,在体内难以吸收,导致生物利用度低,而严重影响其新用途的临床应用。本文拟提高其生物利用度,制备了盐酸小檗碱磷脂复合物,并对其理化性质、体内药代动力学进行了初步的研究。本文完成的工作主要包括以下几个方面: 1.盐酸小檗碱磷脂复合物的制备:以盐酸小檗碱与卵磷脂的复合率为评价标准,考察反应溶剂、反应温度、反应时间、初始浓度和投料比例对复合率的影响。在此基础上,采用正交试验筛选出最佳制备工艺。实验得到的最佳制备工艺为:以1,4-二氧六环为反应溶剂,反应温度为60℃,反应时间为3h,盐酸小檗碱浓度为1.5g·L - 1 ,投料质量比例为1∶1。 2.盐酸小檗碱磷脂复合物的理化性质研究和形成机理探讨:通过差示扫描量热分析(DSC)考察相变温度的变化;红外光谱(IR)对其进行结构确证;透射电镜观察复合物在水溶液中的存在存在形态;对盐酸小檗碱和其磷脂复合物在水溶液及正辛醇中的溶解性能进行测定。并结合盐酸小檗碱和卵磷脂的分子结构特征进行深入的形成机理探讨。结果显示:差示扫描量热分析显示复合物的相变温度改变,较盐酸小檗碱与卵磷脂明显降低。红外光谱显示物理混合物的图谱基本上是盐酸小檗碱与大豆卵磷脂主要峰的叠加,而复合物的红外图谱则发生明显变化。透射电镜图谱显示,复合物在稀溶液时在电镜下其外观为圆整的球型颗粒,颗粒表面可见稀疏包裹物,疑为卵磷脂的疏水长链。在溶解性能实验中,磷脂复合物明显改善了盐酸小檗碱在正辛醇中的溶解性能,其溶解度为盐酸小檗碱原药的11倍。根据以上实验结果推测,卵磷脂荷正电的极性端与盐酸小檗碱分子中负电性较高的芳香苯环部位之间在一定条件下发生电荷迁移,产生电荷迁移力,从而使盐酸小檗碱分子与磷脂的极性端相互吸引并定向结合,形成盐酸小檗碱磷脂复合物。 3.盐酸小檗碱磷脂复合物的药代动力学研究:建立了盐酸小檗碱的血药浓度测定方法,以新西兰大白兔为受试对象,盐酸小檗碱为参比制剂,采用交叉实验设计研究盐酸小檗碱磷脂复合物在动物体内的生物利用度。实验结果表明复合物与参比制剂的相对生物利用度为(248.4±3.4)%,说明磷脂复合物促进了盐酸小檗碱的吸收,提高了其口服生物利用度。


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