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当归多糖促进急性放射损伤小鼠造血功能恢复及机制研究

张雁  
【摘要】: 辐射可造成机体神经系统、内分泌系统、造血系统等多器官多组织功能障碍。骨髓是辐射敏感组织,造血功能障碍是辐射损伤的主要表现之一。为了减轻辐射对人体的损害,人们迫切需要研发一些无毒或低毒的辐射防护剂。当归是传统的活血化瘀类中药,当归多糖(Angelica polysaccharide,APS)是其有效成分之一。研究发现APS既能显著提高辐射损伤小鼠外周血象,促进造血功能恢复,又能上调造血微环境中的基质细胞分泌造血生长因子来调节血细胞的生成,且能动员小鼠造血干/祖细胞(hematopoietic stem and progenitor cells,HSPC)从骨髓向外周血迁移。目前关于APS在抗辐射损伤中的作用已有很多报道,主要涉及加快外周血象恢复和加强免疫监视能力等。但是APS作用的分子机制还未见报道。 那么,APS促进造血功能恢复可能的机制是什么?是加速骨髓中成熟血细胞释放到外周血或/和促进照射后骨髓内残存的HSPC增殖分化而升高外周血象?血细胞发生的调控是一个复杂的网络系统,在这个网络中黏附分子与配体的相互作用是一个重要环节,但急性放射损伤早期骨髓造血细胞黏附分子受体与基质细胞黏附分子配体都受到损伤。许多黏附分子与HSPC的归巢、增殖、分化有关,其中黏附分子CD44和CD49d至关重要,CD44和CD49d表达的高低将影响HSPC与细胞外基质的黏附,从而影响HSPC的增殖、分化、归巢等。同时,辐射能引起细胞周期G1期阻滞,使骨髓无法维持正常的造血功能。因此,解除骨髓G1期阻滞是拮抗骨髓辐射损伤的重要途径。细胞周期不同时相间存在关键的调控点,其中最重要的是G1/S调控点,受细胞周期蛋白(Cyclin)和细胞周期蛋白依赖性激酶复合物(cyclin dependented kinase, CDK)的调控,而CyclinD2可调节小鼠骨髓造血细胞G1期向S期转换。因此我们以骨髓单个核细胞(bone marrow mononuclear cell,BMNC)表面黏附分子CD44、CD49d表达变化及CyclinD2 mRNA和蛋白表达差异为切入点研究APS促进急性放射损伤小鼠造血功能恢复的可能机制。 本研究在建立BALB/c小鼠急性放射损伤实验动物模型的基础上,研究APS对急性放射损伤小鼠BMNC表面黏附分子表达及其细胞周期的影响,为进一步探讨APS促进急性放射损伤小鼠骨髓造血功能恢复的分子机制提供新的思路。 目的:研究APS对急性放射损伤小鼠BMNC表面黏附分子表达及细胞周期的影响,从而更深入了解其促进骨髓造血功能恢复的分子机制。方法: 1. BALB/c小鼠分为七组:正常对照组不作任何处理。生理盐水(NS)、2 mg/kg APS和8 mg/kg APS分别按放射前和放射后给药分为预处理组和治疗组,此六组BALB/c小鼠全身均匀照射X射线,总剂量4.0 Gy,时间1.25min。 2.常规方法计数外周血WBC、RBC、PLT及BMNC。 3.流式细胞术检测APS对放射损伤小鼠Sca-1+BMNC黏附分子CD44和CD49d表达的影响。 4.流式细胞术检测APS对放射损伤小鼠BMNC细胞周期的影响。 5. MTT法测定APS对放射损伤小鼠骨髓细胞增殖能力的影响。 6. RT-PCR和Western blot方法分别检测APS对放射损伤小鼠BMNC细胞周期蛋白D2(CyclinD2)mRNA和蛋白表达水平的影响。 结果: 1.急性放射损伤模型的建立:造模成功后外周血血细胞和BMNC细胞数显著低于正常对照组;小鼠表现为饮水量减少,进食缓慢,皮毛略凌乱,光泽性差,活动迟缓,小鼠之间相互靠拢。 2.外周血WBC、RBC、PLT及BMNC的变化:照射后第7、14d各NS组小鼠全血各系及BMNC细胞数全面下降,与正常对照组有显著差异(P0.05);各APS组小鼠全血各系及BMNC细胞数与同时间点NS组相比下降幅度小;APS预处理组的WBC和BMNC较同时间点同剂量APS治疗组相比恢复快(P0.05);8mg/kg APS组较同时间点、同种给药方式2mg/kg APS组各指标恢复快,但差异无显著性。 3. Sca-1+BMNC表面黏附分子CD44、CD49d表达的变化:照射后第7、14d各NS组小鼠Sca-1+BMNC表面CD44、CD49d表达的阳性率低于正常对照组(P0.05),第14d较第7d CD44表达有明显上升(P0.01);第7d各APS治疗组小鼠Sca-1+BMNC表面CD44、CD49d表达的阳性率明显高于正常对照组(P0.05),而各APS预处理组表达阳性率则低于正常对照组(P0.05);第14d各APS组较第7d均表达下降,且均低于正常对照组(P0.05)。 4.骨髓细胞增殖能力的变化:各APS组小鼠骨髓细胞的增殖能力较各NS组增强(P0.01),但各组均低于正常对照组(P0.05)。 5. BMNC细胞周期的变化:照射后第7、14d各NS组小鼠BMNC停滞于G0/G1期,S期合成减少,与正常对照组比较差异显著(P0.05);各APS组第7、14d S期合成活跃,随时间推移,G0/G1期细胞比例呈由高到低的变化,第14d时仍未恢复正常。 6. BMNC CyclinD2 mRNA和蛋白表达的改变:与正常对照组相比,NS组BMNC CyclinD2 mRNA和蛋白表达显著减少(P0.05);与同一时间点NS组相比,各APS组BMNC CyclinD2 mRNA和蛋白表达显著增高(P0.05)。 结论:APS能促进急性放射损伤小鼠造血功能恢复;APS预处理组外周血WBC、BMNC的恢复优于同时间点、同剂量APS治疗组。其作用的可能机制是APS能通过调节放射损伤小鼠Sca-1+BMNC黏附分子的表达水平,上调BMNC的CyclinD2 mRNA和蛋白表达来加速BMNC由G1期向S期转换,促进骨髓造血细胞的增殖,加速成熟血细胞释放至外周血,从而改善急性放射损伤小鼠的造血功能。这为进一步研究APS在急性放射损伤引起的造血功能障碍中的作用,为开发和利用当归以及为寻找辐射防护剂提供新的实验依据。


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