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血小板生成素、右丙亚胺在心肌损伤中的保护作用及其机制的研究

周利刚  
【摘要】: 第一部分血小板生成素在阿霉素所致大鼠心肌损伤中的保护作用及其分子机制的研究 目的:探讨血小板生成素(TPO)在阿霉素(DOX)所致大鼠心肌损伤中的保护作用及其可能的分子机制。 方法:雄性SD大鼠共67只,分别建立DOX心肌损伤的急、慢性模型。急性模型分为DOX组(n = 6),DOX+TPO组(n = 6),Control组(n = 5)及Control+TPO组(n = 5),持续时间为5天;慢性模型分为DOX组(n = 17),DOX+TPO组(n = 14)及Control组(n = 14),持续时间为6周。连续测量大鼠体重,检测心功能。对慢性模型大鼠外周血细胞计数,对急性模型大鼠心肌组织进行Microarray检测。 结果: 1. DOX可引起大鼠体重下降:在急性模型中,单次DOX 17.5mg/kg注射后24小时,大鼠体重即出现下降(P 0.01);在慢性模型中,每周注射一次DOX 2.5mg/kg,连续6周,DOX注射后第1周,大鼠体重落后于正常对照组(P = 0.000),DOX注射后第5周,大鼠体重开始下降。TPO干预对体重没有显著影响。 2.在慢性模型中,DOX明显降低WBCs(P = 0.000)和RBCs(P = 0.000)数量。TPO干预对外周血细胞未见明显影响。 3. DOX可导致心功能严重损伤。在急、慢性模型中,LVEDD(P = 0.006和P = 0.003)、HR(P = 0.006和P = 0.001)、FS(P = 0.045和P = 0.005)及CO(P = 0.006和P = 0.000)显著降低。TPO可以改善DOX损伤大鼠的心功能,在慢性模型中,FS(P = 0.007)和EF(P = 0.010)明显增加。 4.接受DOX注射的大鼠有5056个基因表达上调或下调2倍以上,TPO干预的DOX注射大鼠有3490个基因表达上调或下调2倍以上。上述基因中共有1229个重复出现,其中93.2%的基因前后表达呈逆向改变。TPO干预后出现表达上调的基因功能涉及炎症反应、凋亡、细胞分化及组织重构;表达下调的基因功能涉及泛素循环、细胞活化及组织成型。 结论:TPO在DOX所导致的大鼠急、慢性心功能损伤中具有明确的保护作用,可能与TPO逆向调节部分心脏相关功能性基因的表达有关。 第二部分血小板生成素在大鼠心肌梗塞中的保护作用及其机制的研究 目的:探讨血小板生成素(TPO)在大鼠心肌梗塞(MI)中的保护作用及其可能的机制。 方法:雄性SD大鼠42只分为SHAM组(n = 9),MI组(n = 11),MI+TPO组(n = 13)及TPO组(n = 9)。永久结扎左冠状动脉前降支(LAD)建立大鼠心肌梗塞模型,TPO 10ug/kg腹腔注射,每周3次,连续2周。测量大鼠体重、心功能、外周血细胞,观察心肌组织超微结构,对骨髓内皮祖细胞(EPCs)进行培养及鉴定。 结果: 1.大鼠发生心肌梗塞后心功能明显下降,LVEDD(P = 0.000)及LVESD(P = 0.000)增加提示心脏扩大,HR(P = 0.02)、FS(P = 0.000)和EF(P = 0.000)显著降低。心肌组织超微结构被严重破坏。 2. TPO干预后心梗大鼠心功能得到改善,LVEDD(P = 0.031)和LVESD(P = 0.004)减小,FS(P = 0.005)和EF(P = 0.005)增加。心肌组织超微结构损伤程度较MI组轻。TPO的干预对外周血细胞未见明显影响。 3. TPO使心梗大鼠骨髓EPCs数量显著增加(P = 0.005)。体外培养的EPCs可以表达特异性表面标志,并具有正常功能。 结论:TPO可以有效改善心梗大鼠的心功能,减轻心肌组织结构的损伤,这可能与TPO刺激骨髓EPCs增殖相关。 第三部分右丙亚胺在大鼠心肌梗塞中的保护作用及其机制的研究 目的:探讨右丙亚胺(DZR)在大鼠心肌梗塞(MI)中的保护作用及其可能的机制。 方法:雄性SD大鼠55只随机分为SHAM组(n = 14),MI组(n = 16),MI+DZR组(n = 16)及DZR组(n = 9)。永久结扎左冠状动脉前降支(LAD)建立大鼠心肌梗塞模型,术后立即腹腔注射DZR 125 mg/kg。称量大鼠体重及器官重量,检测心功能、外周血细胞、心肌梗死面积、心梗交界区毛细血管密度及心肌组织凋亡蛋白Bax的表达,对骨髓内皮祖细胞(EPCs)进行培养。 结果: 1.大鼠发生心肌梗塞后心脏(P = 0.000)及肺脏(P = 0.000)的重量明显增加。DZR干预后肺脏增重程度减轻(P = 0.015)。 2.心梗后第4周大鼠心功能显著下降,以LVEDD(P 0.001)、LVESD(P 0.001)、FS(P 0.001)和EF(P 0.001)的改变最明显。DZR治疗后LVEDD(P = 0.012)、LVESD(P = 0.009)、FS(P = 0.004)和EF(P = 0.004)得到改善。 3. DZR治疗使心肌梗死面积减小(20.5% vs 35.5%,P = 0.013),心肌厚度比值改善(0.409 vs 0.743,P = 0.000)。 4. DZR可以明显增加骨髓EPCs数量(P 0.05),提高心梗交界区毛细血管密度(P = 0.008),抑制心肌组织Bax的表达(P = 0.043)。 结论:DZR对心梗大鼠心脏的结构与功能起到明确的保护作用,这可能是因为DZR有效刺激骨髓EPCs增殖并增加心梗交界区心肌组织的毛细血管密度,同时下调Bax表达水平,抑制心肌细胞的凋亡。


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