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环氧合酶-2抑制剂在重症急性胰腺炎大鼠模型中作用机制的研究

白斗  
【摘要】:背景:急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)常表现为起病急、病情重、变化快、并发症多,尤其是重症胰腺炎(severe acute pancreatitis,SAP)病势凶险,病死率极高。本病的发生与促炎因子和抑制因子网络平衡的失调有关。但其发病机制尚不清楚,仍缺乏特异有效的药物治疗。近年来研究得出在SAP的发生发展中信号传导通路中的各种细胞因子相互作用,产生大量各种炎性因子,进而引起全身炎症反应综合征(systemic inflammation response syndrome,SIRS),最终可导致多器官功能衰竭(multiple organ failure,MOF)。如何才能有效调控细胞因子的产生,防止SIRS的发生或减轻其严重程度,从而提高SAP的治疗效果并降低死亡率成为摆在广大医学工作者面前的一道巨大的难题。目的:研究环氧合酶-2抑制剂能否有效调控细胞因子(TNF-α、IL-6和IL-10)的产生,防止SIRS的发生或减轻其严重程度,从而提高SAP的治疗效果并降低死亡率。本课题利用大鼠牛黄胆酸钠(sodium taurocholate, Tc-Na)重症急性胰腺炎模型对此通路进行研究,探讨环氧合酶-2抑制剂在重症急性胰腺炎大鼠模型中的作用。方法:将45只成年雄性SD大鼠随机分为三组,假手术组(SO组)、SAP组及环氧合酶-2抑制剂(塞来昔布,Celecoxib)预处理组(SC组)。3h,6h,12h三个时间点,每个时间点5只。用5%Tc-Na(1ml/kg)胆胰管逆行注射建立SAP模型。大鼠术前12h禁食不禁水,2%戊巴比妥钠腹腔注射麻醉(1ml/kg),常规消毒铺巾,上腹部正中切口2cm入腹。使用钝头的1ml空针穿刺针于十二指肠乳头附近穿刺十二指肠降部外侧壁,自十二指肠乳头逆行刺入胰胆管末端1cm,在近肝门处用无损伤性小动脉夹夹闭胰胆管近肝门端,注入5%Tc-Na(注射速度0.1ml/min),注完后5min检查并确认大鼠局部胰腺组织出现充血水肿后拔出注射针,松开动脉夹,确认腹腔无活动性出血后两层关腹,背部皮下注射生理盐水(2ml/100g)以补充术中丢失水分。SO组处理同SAP组,但胰胆管内注射等量生理盐水。SC组大鼠在术配制新鲜的0.5% Celecoxib溶液,以50 mg/kg体重的剂量在SAP诱导前2小时灌胃,后续操作同SAP组。各模型组一次穿刺未成功及术中死亡者淘汰。各组15只大鼠分3h,6h,12h三个时间点,每个时间点5只开腹检验。开腹观察胰腺变化,测腹水变化情况,心脏采血约3~5ml,提取血清,血清样本保存于-20℃,以备后续检测。取胰头部组织,用4%多聚甲醛浸入固定24h,石蜡包埋、切片。各组大鼠放血致死后取肺组织置80℃烤箱连续烘烤24h,计算其湿/干比值。全自动血生化分析仪检测血清淀粉酶,并采用ELISA法测定血清TNF-α、IL-6、IL-10等细胞因子。肉眼观察胰、肺组织出血、水肿等变化;HE染色,光镜观察胰腺组织病理学改变。结果:1.腹水:SO组无血性腹水;SAP组、SC组均有血性腹水,各时间点SC组腹水量低于SAP组,有统计学意义(p=0.008)。2.血清淀粉酶:SO组血清淀粉酶活性较低,各时间点均低于其它两组(p p=0.005);SC组各组水平较SAP组降低,但只在6h、12h有统计学意义(p=0.002)。3.血清细胞因子:SO组血清TNF-α、IL-6和IL-10浓度显著低于SAP组和SC组,有统计学意义(p0.01);SC组TNF-α、IL-6和IL-10浓度低于SAP组,TNF-α、IL-10各时间点均有统计学意义(p0.05);IL-6在6h、12h有统计学意义(p0.05)。4.肺的湿/干重比值:SO组各时间点比值低于SAP组和SC组,有统计学意义(P=0.043);SC组各时间比值低于SAP组,在6h、12h有统计学意义(P=0.023)。5.胰腺大体评分:SO肉眼观无变化;SAP组各时间点病理评分均明显升高;SC组评分较SAP组下降,在6、12小时差异有统计学意义(p=0.006)。6.胰腺组织学评分:SO组胰腺组织病理改变不明显,SAP各组胰腺间质均可见炎性细胞浸润和红细胞渗出,且随病情进展程度加重,3h组见胰腺间质有少量炎性细胞浸润,腺泡细胞少量坏死;6h组胰腺间质大量红细胞渗出和炎性细胞浸润,腺泡细胞广泛重度肿胀坏死;12h组坏死范围进一步扩大,可达整个小叶,但小叶轮廓尚见;SC治疗组也可见明显胰腺病理改变,但较SAP组减轻,两组各时间点均有显著性差异(p=0.003)。结论:1.细胞因子TNF-α、IL-6及IL-10的表达水平与SAP的严重度有关,在SAP疾病的发展中起着重要作用。2.环氧合酶-2抑制剂可以下调TNF-α、IL-6及IL-10的表达水平,降低了炎症因子的表达,改善了胰腺和肺组织的病理损伤。提示环氧合酶-2抑制剂在大鼠SAP的发病机理中起着重要作用,该通路可以作为SAP治疗的靶点,其抑制剂具有防治SAP的应用价值,但Celecoxib的应用在SAP起病的2小时前使用,其预防胰腺炎的作用强于其治疗意义。


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