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异丙酚对小鼠脑动脉血管平滑肌细胞BK_(Ca)通道钙离子敏感性及通道动力学的作用机制研究

刘雪茹  
【摘要】:目的:异丙酚是临床最常用的静脉麻醉药之一,该药具有明显的心血管抑制作用,可引起剂量依赖性的血压下降。其降低血压的机制主要包括抑制肾素血管紧张素系统,阻断交感神经末梢释放去甲肾上腺素,抑制血管运动中枢,抑制心肌收缩力,降低心输出量以及对外周血管的直接扩张作用等,其中血管的舒张作用占主要地位。 大电导钙激活钾通道(large conductance Ca~(2+)-sensitive K~+ channels,BK_(Ca))广泛分布于血管平滑肌细胞,携带整个细胞约70-80%的外向电流。BK_(Ca)通道的激活可使细胞膜超极化,抑制L型电压依赖性钙通道,抑制胞外钙离子内流,降低胞内钙离子浓度,导致平滑肌舒张。BK_(Ca)通道在血管平滑肌细胞的广泛分布加之大电导特性决定了其在调节血管舒缩活动中的重要作用。既往研究表明,BK_(Ca)通道的激活可能参与了异丙酚导致的血管舒张;也有学者采用膜片钳技术直接证实异丙酚对BK_(Ca)通道有激活作用,但是其具体激活机制,尤其是对BK_(Ca)通道的门控动力学机制和作用靶点并不十分清楚。本研究旨在从分子水平探讨异丙酚对BK_(Ca)通道钙敏感性、电压依赖性以及对通道动力学机制的影响。方法:取正常小鼠(15-20g,雌雄不拘)腹腔注射戊巴比妥钠60 mg/kg麻醉后断头,取出大脑组织置于冰预冷的生理盐溶液(physiological saline solution,PSS)中,小心分离大脑底部动脉,经两步法酶消化得到单个平滑肌细胞,4℃保存备用。采用全细胞穿孔膜片钳技术记录BK_(Ca)通道宏观电流、瞬时外向钾电流(spontaneous transient outward K~+ currents,STOCs)以及不同浓度异丙酚对BK_(Ca)通道电流的影响;采用内面向外式单通道膜片钳技术,记录BK_(Ca)通道的电生理特性,以及不同浓度异丙酚对通道钙敏感性、电压依赖性和通道动力学机制的影响。结果:①小鼠脑动脉平滑肌细胞BK_(Ca)通道具有与人肠系膜平滑肌及其它组织BK_(Ca)通道相似的电生理特性,即大电导、钙敏感性、电压依赖性和钾离子选择性,能被特异性阻断剂IbTX(200 nM)阻断。②异丙酚能明显增加BK_(Ca)通道宏观电流密度,STOCs的频率和幅度。在+60 mV膜电位时,56μM和112μM异丙酚增加BK_(Ca)通道宏观电流密度1.44倍和2.44倍。在-30 mV膜电位时,56μM异丙酚分别增加STOCs的开放幅度和开放频率1.51倍和1.69倍。③在内面向外膜片下,异丙酚呈浓度依赖性的增加BK_(Ca)通道开放概率(total open probability,NPo)。在+40 mV膜电位下,56μM和112μM分别使NPo增加52倍和193倍,半数最大效应浓度(EC50)为75.93μM。28μM,56μM和112μM能使钙离子量效曲线左移,钙离子解离常数(K_d)由0.887μM减小到0.694μM(28μM异丙酚),0.599μM(56μM异丙酚)和0.176μM(112μM异丙酚)。④通道动力学分析结果提示112μM异丙酚能明显增加通道的开放驻留时间和减少关闭驻留时间,并且增加通道的开放时间常数和降低关闭时间常数。结论:异丙酚呈剂量依赖性的激活BK_(Ca)通道可能是异丙酚舒张血管机制之一,其激活BK_(Ca)通道主要是通过增加通道钙离子敏感性和电压依赖性,并且改变通道的动力学参数,包括延长开放驻留时间和缩短关闭驻留时间,增加通道开放时间常数和降低关闭时间常数。


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