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~(188)Re-伊班膦酸的制备、生物学特性评价及初步影像学研究

徐婷婷  
【摘要】:目的:本研究选用伊班膦酸盐与~(188)Re进行放射性标记,探索~(188)Re-伊班膦酸的最佳标记条件及生物学特性,研究其在正常动物与骨转移裸鼠中的生物分布及显像特点,探讨其作为一种兼具显像与治疗作用的新型骨靶向放射性药物的可行性。方法:采用控制变量法测定了伊班膦酸钠、抗坏血酸、氯化亚锡及高铼酸钾用量、~(188)Re O_4~-活度、p H、温度和反应时间对放射化学纯度的影响。首先,依次将伊班膦酸钠(0.1-1.8 mg)、抗坏血酸(0-0.5 mg)、氯化亚锡(0.02-0.4 mg)、高铼酸钾(0-0.019 mg)混合,然后加入新鲜淋洗的Na~(188)Re O_4洗脱液(18.5-444 MBq);调整p H值为0.5-4,分别在室温(25±2℃)、60℃和95℃下反应10-60 min;随后冷却、调节p H至6-7。采用薄层色谱法进行放射化学纯度分析。研究~(188)Re-伊班膦酸在人血清(37℃)和生理盐水(室温,25±2℃)中孵育0.5 h、1 h、3 h、6 h、8 h、24 h后的稳定性。研究~(188)Re-伊班膦酸与人血浆在37℃下孵育2 h的血浆蛋白结合率(plasma protein binding rate,PPB)。以正辛醇作有机相,研究~(188)Re-伊班膦酸的脂水分布系数(lipid-water distribution coefficient,log P)。对3只大鼠注射3.7 MBq的~(188)Re-伊班膦酸,并于注射后5 min、10 min、15 min、30 min、1 h、2 h、3 h、4 h、6 h、8 h采血,计算血液的每克组织百分注射剂量率(%ID/g),绘制血液时间-放射性曲线,并计算药代动力学参数。取16只健康昆明小鼠用于毒性试验研究,随机分为4组,每组4只,雌雄各半,分别注射37 MBq(高剂量组)、18.5 MBq(中等剂量组)、3.7 MBq(低剂量组)的~(188)Re-伊班膦酸及生理盐水(对照组),观察28天内小鼠的存活情况、活动、呕吐情况、食物消耗、大便情况,并记录注射前及注射后28天内的体重;在28天后处死小鼠,取心、肝、脾、肺、肾、胃、小肠、脑、骨髓、肌肉组织进行病理学检查。选择48只昆明小鼠用于体内分布研究,随机分为12组,每组4只,雌雄各半,其中6组注射~(188)Re-伊班膦酸3.7MBq,其余6组注射Na~(188)Re O_43.7 MBq,分别于1 h、3 h、6 h、8 h、24 h、48 h分别处死小鼠,并取血液、心、肝、脾、肺、肾、胃、甲状腺、小肠、脑、股骨、肌肉、性腺组织,计算各时间点各组织的%ID/g,并分别计算两组小鼠的股骨与各自心脏、肝脏、血液、肌肉的放射性摄取比值。对3只新西兰兔注射~(188)Re-伊班膦酸74-100 MBq,于20 min、40 min、60 min、80 min、100 min、120 min、3 h、4 h、6 h、8 h、24 h及48 h行不同时间点骨显像。采用胫骨骨髓腔注射法建立前列腺癌PC-3和乳腺癌MDA-MB-231骨转移裸鼠模型,使用计算机断层扫描判断骨转移瘤成模情况;对已造模成功的20只裸鼠进行体内分布研究,随机分为5组,每组4只,PC-3和MDA-MB-231骨转移裸鼠各半,每只裸鼠注射~(188)Re-伊班膦酸1.85MBq,分别于1 h、3 h、6 h、24 h、48 h分别处死1组裸鼠,取血液、心、肝、脾、肺、肾、胃、甲状腺、小肠、脑、健侧胫骨、健侧肌肉、患侧胫骨、患侧软组织,计算各时间点各组织的%ID/g,分别计算健侧骨、患侧骨与心脏、肝脏、血液及健侧肌肉的放射性摄取比值,并计算患侧骨与健侧骨、患侧软组织,患侧软组织与健侧肌肉的放射性摄取比值;取已造模成功的PC-3、MDA-MB-231骨转移裸鼠各3只用于显像研究,注射~(188)Re-伊班膦酸9.3-13 MBq,于注射后1 h、2 h、3 h、6 h、16 h、32 h行不同时间点显像。结果:制备的~(188)Re-伊班膦酸放射化学纯度95%。优选的制备条件为伊班膦酸用量0.8-1.2 mg、抗坏血酸用量0.20-0.35 mg、氯化亚锡用量0.14-0.18 mg、高铼酸钾用量0.005 mg及~(188)Re O_4~-活度18.5-296 MBq,在p H=2、95℃下反应30 min。此外,~(188)Re-伊班膦酸的体外稳定性较好,在室温(25±2℃)、生理盐水中放置8 h其放射化学纯度大于95%,放置24 h其放射化学纯度仍90%;其PPB为79.8±0.71%,log P为-2.33±0.02;其血液清除速率快,代谢过程符合二室模型。小鼠注射37 MBq(高剂量组)、18.5 MBq(中等剂量组)、3.7 MBq(低剂量组)~(188)Re-伊班膦酸28天内无明显不良反应,高剂量的~(188)Re-伊班膦酸对小鼠体重增长有一定程度抑制,但病理学结果显示组织器官无明显损伤。小鼠~(188)Re-伊班膦酸体内分布显示,骨骼对~(188)Re-伊班膦酸摄取高,6 h时摄取达10.394±3.849%ID/g,此后有所下降,但48 h时仍可达5.699±1.331%ID/g;此外,骨与心脏、肝脏、血液、肌肉的放射性比值高,最高分别为327.902、111.183、326.053、291.551。Na~(188)Re O_4的体内分布显示,胃、甲状腺对~(188)Re O_4~-的摄取高(1 h最高,%ID/g分别为22.747±5.673、20.247±2.489),而骨骼对~(188)Re O_4~-的摄取低(最高仅为1.67±0.345%ID/g)。新西兰兔骨显像显示~(188)Re-伊班膦酸的血液清除速率快、软组织摄取低;其全身骨显像清晰,骨与本底的对比度高,到48 h时,全身骨仍可见显著浓聚。骨转移裸鼠~(188)Re-伊班膦酸体内分布显示,健侧骨对~(188)Re-伊班膦酸摄取高,1 h时摄取达最大值(9.331±0.541%ID/g),此后有所下降,但可维持较高摄取水平,6 h%ID/g为7.662±2.934,48 h时%ID/g为4.737±0.863;患侧骨对~(188)Re-伊班膦酸的摄取在6 h达最大值(8.417±1.820%ID/g),此后有所下降,但48 h时%ID/g仍可达6.503±0.010;此外,患侧骨与心脏、肝脏、血液、健侧肌肉、患侧软组织的放射性比值高,最高分别为183.399、146.359、314.817、158.088、154.239。骨转移裸鼠的显像显示,各时间点患肢对~(188)Re-伊班膦酸具有较显著的浓聚,在6-32 h患侧骨的摄取高于健侧骨。结论:~(188)Re-伊班膦酸是放射化学纯度高、体外稳定性较好、亲水性好、血液清除快、安全、低毒的亲骨性放射性药物,其对骨骼的靶向性好、在骨中保留时间较长,且对骨转移部位的靶向性高于正常骨组织;其非靶组织清除快,全身骨显像清晰、对比度高。~(188)Re-伊班膦酸是有潜力用于骨转移瘤显像与治疗的放射性药物。


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