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蛋白酶体抑制剂Bortezomib在大鼠胆道梗阻性肝损伤中的肝细胞保护作用的研究

倪健彬  
【摘要】: 目的:胆汁淤积症(Cholestasis Cs),是一类临床上常见的肝脏疾病。由于胆道梗阻,胆汁淤积所导致的一系列病理生理改变会引起进行性的肝脏细胞损害,如不能及时控制肝细胞损伤,会造成胆源性肝硬化的产生,甚至诱发肝衰等严重并发症的出现,最终导致患者死亡。目前临床上针对Cs的治疗手段依然非常有限,治疗效果仍然不甚满意,其原因可能于调节Cs性肝损伤的具体机制尚不十分明了有关。近来的研究发现,在Cs中,胆汁酸水平的升高会激活核因子NF-κB.而NF-κB的表达上调,会进一步激活肝脏内的Kupffer细胞,从而造成Fas,TNF-α的表达上调,诱发肝细胞凋亡,造成肝功能损害。NF-κB激活同时可造成IL-1,LI-6等炎性因子表达水平的上升,参与炎症反应加重肝细胞损伤。因此,控制Cs过程中NF-κB的水平,极有可能是减轻Cs性肝损伤的一个重要治疗手段。本实验拟通过建立大鼠胆道梗阻模型探讨蛋白酶体抑制剂Bortezomib的肝细胞保护作用。方法:健康成年雄性Spague-Dawlay(SD)大鼠30只按随机表法随机分为3组,假手术组(A组)10只、胆总管结扎组(B组)10只、胆总管结扎+Bortezomib组(C组)10只,术前1天A,B组以生理盐水1lm,C组bortezomib按0.2mg/kg加生理盐水稀释1ml腹腔注射。禁食12 h,自由饮水,以氯胺酮100 mg/kg腹腔注射麻醉,无菌条件下取上腹横切口入腹,A组仅行分离胆总管,不予结扎,B,C组距肝门5mm处游离胆总管后用5-0#手术丝线双重结扎胆总管,关闭腹腔。术后4天重复上述注射一次。术后7天同样麻醉下处死各组各大鼠,腹主动脉采血,测定各组大鼠血清转氨酶,总胆红素和总胆汁酸的值,并取肝组织标本,一部分4%多聚甲醛固定,制备石蜡切片,行苏木精-伊红(HE)染色观察肝组织光镜下的病理改变;免疫组织化学法检测NF-κB在肝组织中表达情况;一部分-70℃保存,RT-PCR法检测肝脏TNF-αmRNA的表达。计量资料用均数±标准差(x±S)表示,采用t检验,组间比较采用方差分析,方差齐者采用单因素方差分析,方差不齐者采用H检验,比较各组间在血清学、病理学上的差别;计数资料采用卡方检验;两者相关性分析采用直线相关分析,P0.05为差异有统计学意义。结果:实验大鼠30只全部存活,(1)HE染色显示,A组肝脏组织无明显异常变化;B组可见肝内胆管扩张,肝细胞肿胀、水样变性,空泡变性、有少量点状或灶状坏死;汇管区有明显的小胆管、毛细血管以及结缔组织增生;C组肝病理改变较之B组明显减轻,可见少量纤维组织、新生胆管增生,但仍可见肝细胞肿胀以及少量灶性坏死。(2)血清学显示ALT,TB, TBA水平A组分别为40.67±7.34,13.82±4.83,5.25±3.08;B组分别为145.65±17.49,150.20±10.67,140.36±22.83;C组分别为99.40±15.43,117.53±17.16,115.45±17.47(P0.01)。(3)RT-PCR A组TNF-αmRNA相对表达量平均灰度比为0.78±0.09,B组为1.25±0.37,C组为1.12±0.21,A组TNF-αmRNA表达较B组降低(P0.01),C组较B组降低(P0.05)。(4)免疫组化实验数据采用积分光密度值(IOD)作半定量分析,C组NF-κB/p65蛋白的表达明显低于B组(P0.01)。结论:1)梗阻性黄疸时,胆汁淤可导致肝细胞损伤。2)梗阻性黄疸时,NF-κB/p65表达增强,进而导致TNF-α等炎性因子导致肝损伤。3)Bortezomib可抑制NF-κB的活化从而减少Cs造成的肝脏损伤。


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