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开窍药对血脑屏障与脑细胞功能及其机制的影响

刘岩  
【摘要】:目的:探索开窍药对血脑屏障与脑细胞功能的影响机制,拟从整体—靶部位—细胞分子水平阐释其开窍醒神“归心经”的药性理论。 方法:采用整体动物实验与细胞培养相结合的方法,以大鼠肾上腺髓质嗜铬瘤细胞株(PC12,因具有神经内分泌细胞特征,常用于神经生理病理研究)细胞及小鼠脑微血管内皮细胞(bEnd.3)为重点,结合分光光度法和分子生物学等实验方法,探索开窍药对大脑功能的影响机制。①采用小鼠断头法,考察了开窍药对急性脑缺血小鼠脑保护的影响。②采用伊文思蓝,考察开窍药对急性脑缺血小鼠血脑屏障通透性的影响。③采用MTT法与分光光度法,测定直接加药和含药血清对缺血缺氧PC12和bEnd.3细胞活性的影响,同时按照试剂盒要求测定Ca2+、NO、Na+-K+-ATP酶的含量。④采用RT-PCR法测定开窍药对PC12细胞中PLCβ1mRNA含量表达的影响。 结果:①冰片组能显著延长小鼠生存时间(P0.05),麝香组虽有延长小鼠生存时间趋势,但无显著性差异(P0.05)。麝香、冰片、安息香组能明显升高小鼠脑组织中SOD含量(P0.05),麝香、冰片、安息香、苏合香组均能极显著降低小鼠脑组织中MDA含量(P0.01)。②冰片组能显著降低缺血缺氧模型小鼠脑组织中的EB含量(P0.05),麝香、安息香组虽有降低EB含量趋势作用,但与模型组比较,无显著性差异。③PC12细胞的研究结果表明:麝香2.5μg/100μl,冰片1、1.25、2.5μg/100μl,安息香18.75、37.5、56.25μg/100μl,苏合香12.5、25、37.5μg/100μl组能显著升高缺血缺氧PC12细胞的MTT值(P0.05)。冰片1、1.25、2.5μg/100μl,苏合香12.5μg/100μl的细胞Ca2+含量显著低于模型组(P0.05)。麝香、冰片、苏合香与安息香各剂量组均能显著升高缺血缺氧模型PC12细胞中的NO含量(P0.05)。麝香33.33、50、66.67mmg/kg,冰片100、200mmg/kg,安息香1000mmg/kg含药血清组也能显著升高缺血缺氧PC12细胞的MTT值(P0.05)。麝香、冰片、苏合香、安息香各剂量含药血清组则能显著降低缺血缺氧PC12细胞内Ca2+含量(P0.05),但与空白组和吐温组比较,有升高细胞Ca2+含量作用(P0.05)。麝香66.67mg/kg组、冰片200mg/kg组、苏合香666 mg/kg含药血清组能显著升高缺血缺氧PC12细胞Na+-K+-ATP酶含量(P0.05)。与模型组比较,麝香66.67mg/kg组的PLC-β1mRNA含量呈现高表达(P0.05)。④bEnd.3细胞的研究结果表明:麝香、冰片、安息香、苏合香各剂量组能显著升高bEnd.3细胞的MTT值(P0.05,P0.01)。麝香2.5μg/100μl、3.75μg/100μl组,冰片各剂量组,安息香37.5μg/100μl,苏合香25μg/100μl组能显著降低bEnd.3细胞内Ca2+含量(P0.05)。麝香、冰片、安息香、苏合香各含药血清组能显著提高bEnd.3细胞的MTT值(P0.05)。麝香33.33mg/kg组、安息香1000mg/kg含药血清组能显著降低细胞Ca2+含量(P0.05)。麝香33.33mg/kg、冰片150mg/kg、安息香1000mg/kg、苏合香666mg/kg含药血清组能显著降低细胞Na+-K+-ATP酶活性(P0.05) 结论:①开窍药冰片是延长小鼠生存时间、降低缺氧缺血动物血脑屏障(BBB)通透性,稳定血脑屏障结构,发挥脑保护的关键药,其作用强;麝香、安息香、苏合香对缺氧缺血小鼠脑保护的作用强度相近。②开窍药能提高脑内SOD活性,降低MDA含量,而防治脑细胞损伤。③开窍药及其含药血清对缺血缺氧损伤的神经细胞也具有明显的保护作用,并能促进生理状态下的脑微血管内皮细胞生长。 其机理可能与:①增加受损细胞NO释放,降低过度的Ca2+内流,升高Na+-K+-ATP酶含量,促进Na+/Ca2+交换,加速细胞内Ca2+的外排,抑制PLC-β1的水解,降低细胞Ca2+浓度,共同抑制细胞内Ca2+超载,是开窍药发挥保护缺血缺氧神经细胞及血管内皮细胞的关键因子,并是发挥脑保护的作用基础。②通过抑制细胞Na+-K+-ATP酶活性,从而抑制了ATP依赖性的药物外排泵的功能而入脑发挥作用。 综合研究显示:开窍药对生理、病理状态小鼠均呈现出显著抗脑缺血、缺氧作用,降低缺氧缺血状态血脑屏障通透性而发挥脑保护作用,还能降低内毒素感染致死率,且均能显著促进正常小鼠血脑屏障通透性,是发挥开窍醒神药效的关键所在,降低细胞Ca2+浓度,是保护脑血管的关键机制。“心主神明”、“主血脉”,“脑为元神之府”,该类药“辛-开”而“归心经”与开窍醒神功效密切关联,这为科学阐释其“辛-心-浮”药性整体提供了实验依据。


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