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粒子设计改善中药粉体均一性与溶解性的工艺原理研究

王小平  
【摘要】:中药粉体是中药固体制剂的重要原料。由于来源复杂,中药粉体理化性质迥异,在制剂过程中往往存在粒径差异大、易吸潮结块、混合均一性与溶解度差等共性问题,不仅对固体制剂的制备与体外性质产生影响,而且与药物的体内吸收、临床疗效、使用安全性密切相关。因此,如何有效改善中药粉体不良理化性质,是实现中药制剂剂型现代化亟待解决的重要课题。本文以粉体混合均匀性差的小金丸及溶解性差的穿心莲内酯为研究对象,采用基于中药粒子设计技术的机械粉碎法制备药物与药物或药物与辅料的核壳型包覆复合粒子,并借鉴材料科学领域粉体学表征方法与药剂学评价手段,对粒子设计技术在改善中药粉体质量均一性与溶解性的作用及其工艺原理进行研究。本文具体研究内容和结果如下:1.小金丸中单味药材的粉体学性质研究为确定单味药材在粒子设计中的分类粉碎与投料状态,对小金丸方中代表药材五灵脂进行粉碎规律研究及其粉体学表征。结果随着粉碎时间延长,粉末粒径具有减小趋势,且粉碎时间与粉体粒径具良好相关性;粉体粒径分布离散度值为4.00,提示五灵脂药材粉碎性好:粉末比表面积与孔体积、松密度均呈增加趋势,而粉体孔径呈先增加后下降趋势;经体外溶出度分析,表明随着粒径逐渐减小及溶出时间延长,药材中指标成分的累积溶出百分率均逐渐增加。提示五灵脂粉体符合核壳结构复合粒子对壳粒子物料的要求。2.小金丸复合粒子粉体制备及其表征以粉体学与药剂学评价为考察指标,对单层型、多层型核/壳包覆复合粒子工艺路线合理进行验证,结果以易粉碎物料五灵脂、地龙、制草乌、酒当归、香墨与辅料为壳粒子,以难粉碎物料乳香、没药、枫香脂、木鳖子及人工麝香粉碎核粒子的单层核/壳复合粒子更具可行性,并经复合工艺优化试验,结果优化条件为-15℃粉碎温度、粉碎50min及复合3min;经复合工艺验证试验,结果复合粒子粉体学性质、粒子表面官能团、元素组成及其晶相结构与壳粒子具有良好的相似性,且其挥发性成分热稳定性明显优于对照粉体。经IR、固体表面能、比表面积、孔隙度与外观形貌测试结果,表明分子间作用力、细孔吸附力与机械咬合力可能是核/壳型结构成型的重要因素。3.小金丸质量均一性评价采用粉体学表征技术与含量均匀度等方法,以对照粉体、人工混合粉体及其丸剂为对照,对小金丸粉体及其丸剂进行质量均一性评价,结果复合粒子粉体粒径分布范围窄,粒子均一性好;总色差范围为均小于1,粉体颜色基本一致;粉体中阿魏酸、总单酯型生物碱与麝香酮含量均匀性好;经混合度、混合指数及基于RGB颜色模式表征,结果均显示复合粒子粉体混合均匀性明显优于人工混合粉体与对照粉体。由以上三种粉体制备的丸剂均匀性检查结果表明,复合粒子丸剂明显好于人工混合丸剂与对照丸剂,与三种粉体含量均匀性检查结果一致。4.穿心莲内酯复合粒子制备工艺及其表征根据本文第2章建立的包覆模型,分别制备乳糖/穿心莲内酯、PEG6000/穿心莲内酯核/壳型复合粒子粉体,经SEM分析、DSC、接触角、内摩擦角与内聚力、XRD、表面元素组成、溶出度等考察,结果表明两种复合粒子均已成型,并能显著改善其体外溶出性能,其中乳糖/穿心莲内酯复合粒子包覆效果优于PEG6000/穿心莲内酯复合粒子。5.穿心莲内酯复合粒子粉体生物利用度评价为考察穿心莲内酯复合粒子粉体口服生物利用度,本文采用MDCK-MDR1细胞单层转运模型,以LC/MS/MS为分析方法及表观渗透系数Papp为指标,观察穿心莲内酯原料与乳糖/穿心莲内酯复合粒子粉体的透膜能力(渗透性)异同,结果提示乳糖/穿心莲内酯复合粒子表观渗透系数显著提高,药物透膜量增加,可有效促进药物的吸收。在此基础上,以穿心莲内酯为对照,本文对乳糖/穿心莲内酯复合粒子灌胃大鼠体内药动学进行研究,结果表明穿心莲内酯在大鼠体内血药浓度呈现双峰现象;经非房室模型-统计矩分析,两种粉体在大鼠体内半衰期基本相同;乳糖/穿心莲内酯复合粒子达峰时间与浓度、AUC(0-180均明显大于穿心莲内酯原料,而Tmax、MRT(0-t)明显小于穿心莲内酯,提示穿心莲内酯经粒子设计技术复合成包覆粒子可提高药物生物利用度;以灰色关联分析方法评价药物溶解性、膜渗透性与体内吸收的相关性,结果表明与穿心莲内酯体外溶出速率与表观渗透速率与药物体内吸收具有一定相关性。因此,通过粒子设计技术可实现中药粉体由无序到有序混合,有效改善中药均一性问题,同时通过制备亲水性辅料与药物复合粒子粉体,不仅可改善药物体外溶解性能,还能促进其跨膜转运,有效提高生物利用度。


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