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基于氧化应激研究养阴益气活血法防治GK大鼠大血管病变的机理

马晖  
【摘要】:目的:本研究采用全转录组表达谱芯片数据筛选的方法寻找养阴益气活血法防治糖尿病大血管病变的分子靶点,从差异基因表达和相关代谢通路角度探讨养阴益气活血法通过抗氧化应激防治糖尿病大血管病变的分子机制,为中药防治糖尿病大血管病变提供科学依据。方法:将160只空腹血糖≥11.0 mmol/L的7-~-8周龄雄性自发性2型糖尿病GK大鼠随机分成模型组、参芪复方高剂量组、参芪复方中剂量组、参芪复方低剂量组、西药二甲双胍组共五组,每组均连续12周给予高脂饲料喂养,最终造成糖尿病大血管病变模型。另设32只Wistar大鼠为空白组,给予普通饲料喂养。各组进行干预治疗16周,其中模型组给予10ml/kg.d生理盐水灌服,参芪复方高、中、低剂量组分别给予28.8g/kg.d、14.4g/kg.d、7.2 g/kg.d参芪复方浸膏灌服,二甲双胍组给予0.1g/kg.d二甲双胍灌服。实验期间观察GK大鼠的饮水量及进食量,分别在药物干预0周、8周、16周三个时间段,每组随机抽取10只GK大鼠,检测血糖、3-硝基酪氨酸(3-NT)、血清氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL);提取主动脉血管组织检测超氧化物歧化酶(SOD)、谷胱甘肽过氧化物酶(GSH-Px)活性与水平:每组随机抽取6只GK大鼠作HE和Masson染色观察主动脉病理形态学,比较不同干预方式抑制模型大鼠的氧化应激反应的效果。于实验第16周借助表达谱芯片技术获得的差异基因,运用GO富集和pathway分析,结合基因表达谱分析参芪复方产生影响的分子机制。结果:①参芪复方各组饮水量、进食量较模型组减少。②参芪复方各组在各时间段均能有效降低血糖、氧化应激相关指标水平,有效下调胶原纤维和血管壁面积比。③参芪复方中剂量组可明显调节主动脉血管组织SOD、GSH-Px、3-NT、 ox-LDL水平,降低高糖引起的氧化应激反应,第8周效佳。④光镜观察显示:参芪复方对高糖引起的血管内皮损伤具有较好的保护作用,减少胶原纤维的产生,以参芪复方高、中剂量组效果最明显。⑤经GO注释、Pathway分析,参芪复方中剂量组与模型组差异表达基因和涉及信号通路有Sodl、Sod2、Pon1、Pon3、 Elavl1、Lama4,JAK/STAT 和 Notch信号通路,主要涉及血管新生、细胞凋亡、细胞黏附、细胞代谢等功能。结论:养阴益气活血法能干预大血管病变GK大鼠糖脂代谢紊乱,氧化应激,血管内皮损伤,动脉硬化,以中剂量组第8周综合效果最佳。其作用机理可能是通过调控Sod1、Sod2,Pon1、Pon3、Elavl1、Lama4基因和JAK/STAT、Notch信号通路,减轻氧化应激对血管的损害,减少胶原纤维产生,抑制血管新生,促进糖尿病大血管病变早期受损内皮细胞修复,从而防治糖尿病大血管病变。


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