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基于吸收的盐酸小檗胺、盐酸小檗碱协同机制研究

周珍  
【摘要】:糖尿病视网膜病变(Diabetic Retinopathy,DR)是糖尿病(Diabetes Mellitus,DM)最严重的微血管病变之一。目前,DR已成为导致糖尿病患者失明的重要因素。因此,为解决困扰人们健康的重大疑难疾病,提高人们的生活质量,有必要开展早期防治DR的药物研究。课前组前期研究发现主要成分为盐酸小檗碱、盐酸小檗胺的藏药小檗皮对db/db小鼠视网膜病变具有明显的防治作用,具有降低自发性DR小鼠高血糖水平和改善视网膜血管损害并阻止新生血管生成的作用。盐酸小檗碱可以显著降低糖尿病模型大鼠的血糖水平,当半量盐酸小檗碱加入盐酸小檗胺时的降糖效果与全量盐酸小檗碱无显著性差异,提示二者可能存在一定协同增效作用。盐酸小檗碱的口服生物利用度低,因其在体内是P-糖蛋白(P-gp)的底物,P-gp的外排作用可以将它从肠细胞内转运到肠细胞外,导致盐酸小檗碱的血药浓度降低,口服生物利用度差。盐酸小檗胺是一种天然来源的钙离子通道抑制剂,与维拉帕米相似,可以抑制P-gp的表达,且盐酸小檗胺具有增敏、促进细胞对药物的吸收和提高生物利用度的作用。所以可以通过改变盐酸小檗碱和盐酸小檗胺的有效配比,联合使用时可以促进盐酸小檗碱在肠道的吸收,提高盐酸小檗碱的口服生物利用度,更好的发挥治疗DR的作用。目的:1.研究不同浓度盐酸小檗碱、盐酸小檗胺与牛血清蛋白结合率的情况,找到浓度与蛋白结合率的关系。2.以大鼠肠外翻肠囊法,研究盐酸小檗碱、盐酸小檗胺及其配伍组在正常环境和高钙环境中的不同肠段的药物吸收情况,明确不同配伍组在不同环境下盐酸小檗碱在大鼠不同肠段的体外肠吸收特征。方法:1.采用单因素试验,利用平衡透析和HPLC手段,对不同浓度盐酸小檗碱、盐酸小檗胺与牛血清蛋白进行结合率进行测定。2.以大鼠肠外翻肠囊为模型,采用HPLC对盐酸小檗胺、盐酸小檗碱不同配伍组在正常环境和高钙环境中不同肠段的盐酸小檗碱进行测定。结果:1.在盐酸小檗碱、盐酸小檗胺与牛血清蛋白结合率的测定中,当盐酸小檗碱浓度在10~80μg·m L-1时,血清蛋白结合率在23.54%~30.50%之间,属于中低等程度的蛋白结合率。当盐酸小檗胺的浓度在10~140μg·m L-1时,血清蛋白结合率在48.94%~61.61%之间,属于中等程度的蛋白结合率。2.以大鼠肠外翻肠囊为模型研究盐酸小檗碱、盐酸小檗胺及其配伍组在正常环境和高钙环境中的不同肠段的药物吸收情况的结果表明:与正常环境下的盐酸小檗碱组相比,在正常环境和高钙环境配伍组中的盐酸小檗碱在各肠段的吸收均有不同程度的增加,说明盐酸小檗胺具有与维拉帕米有相似的作用,可以促进盐酸小檗碱在肠道的吸收,可能与盐酸小檗胺对P-gp的抑制作用有关;高钙组中盐酸小檗碱的吸收率大于正常组,说明盐酸小檗胺促进盐酸小檗碱吸收的作用在高钙环境下(即病理状态)更加明显,且可能与盐酸小檗胺的浓度有关。结论:当盐酸小檗碱与盐酸小檗胺联合使用时,可以促进盐酸小檗碱在肠道的吸收,提高盐酸小檗碱的口服生物利用度,该作用可能与盐酸小檗胺对P-gp的抑制作用有关;盐酸小檗胺盐酸小檗胺促进盐酸小檗碱吸收的作用在高钙环境下(即病理状态)更加明显,且可能与盐酸小檗胺的浓度有关。


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