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肾虚证在糖尿病中的分布特征及其免疫遗传机制研究

谭从娥  
【摘要】: 背景 糖尿病(DM)具有复杂的遗传背景,而肾虚证也呈现一定的家族聚集倾向,因此,以DM为载体研究肾虚证是否具有遗传倾向及其分子基础,具有很强的针对性。家系和双生子由于遗传背景相似或相同成为研究有遗传特征疾病的经典样本。基因芯片技术能够大规模筛选特征基因,为实现DM肾虚证免疫遗传机制提供了有力的工具。本文在前期“证候一基因组”研究的平台上,首先论证肾虚证在DM群体及家系中聚集分布的假说,进而引入2型糖尿病(T2DM)家系、T2DM双生子及非家系T2DM患者为研究对象,从宏观证候到微观转录组,研究DM肾虚证在免疫遗传方面的分子机制,为DM从肾论治提供理论依据。 目的 ①通过大规模的DM四诊症状调查,分折其证候的分布与构成规律,揭示肾虚证在DM辨证分型中的地位。 ②通过对典型T2DM家系成员的辨证分析,探索肾虚证在DM家系中的分布特征。 ③基于基因表达谱技术筛选T2DM肾虚证免疫紊乱关键基因,探讨T2DM肾虚证发生的免疫遗传机制。 方法 ①宏观糖尿病证候的模型判别:根据自编DM四诊症状调查表对DM患者及T2DM家系进行调查,整合广义词典模型、因子分析、聚类分析等方法,结合专家诊断,挖掘肾虚证在DM中的分布特征。 ②微观特征基因的芯片筛选:借助基因芯片技术,精选典型T2DM肾虚证家系、双生子及非家系患者分3组设计基因表达谱试验,利用SAM、FatiGO+等多种数据库筛选DM肾虚证特征基因表达谱。 ③芯片结果的qPCR临床验证:对基因芯片筛选到的特征表达基因进一步采用qPCR方法进行验证。 结果 ①5010例糖尿病患者中肾虚证的分布调查:5010例DM患者的病位以肾为主,病性以虚为主,肾虚证在DM证候中呈集中分布趋势。 ②2038例患者的T2DM家族史调查:2038例患者中,有T2DM家族史者有444例,占总调查人数的19.57%;阳性T2DM家族史的患者的四诊症状定性总分明显高于阴性家族史患者(p0.01);3个典型T2DM家系中肾虚证成员占总调查成员的比例分别为66.7%、50%和75%;同卵双生子具有病和证罹患的一致性,但存在着病情轻重程度的差异。 ③家系、双生子、非家系糖尿病患者基因表达谱研究:3组样本分别筛选到81、70、99个显著表达基因,GO、PATHWAY分析提示免疫基因及通路的显著表达为三组的共性特征,尤其是IL-10等白介素族基因及细胞因子通路在2组中出现显著表达。 ④6个免疫相关基因的qPCR验证:验证了AZU1、HLA-DRB5、CCR3、IL-10、IL-1β和IL20RA 6个基因,其中IL-10和IL-1β基因在T2DM肾虚证患者中的表达显著高于正常人(P0.05),而CCR3和IL20RA基因在T2DM肾虚证患者中表达显著低于正常组(P0.05)。 讨论 ①肾虚证是糖尿病的基础证候:整合模型判别及多元数学统计方法分析DM证候的共性特征,结果提示肾虚证是DM的基础证候。 ②肾虚证在糖尿病家系中呈现家族聚集性趋势:多个典型家系及双生子的辨证分析结果提示肾虚证在T2DM家系中呈现家族聚集性趋势,家系中肾虚证和DM有伴发倾向。 ③糖尿病肾虚证的关键病机之一是免疫紊乱的遗传相关性:白介素族及其受体基因,如IL-10、IL-1β、IL20RA等和细胞因子-细胞因子受体相互作用通路的显著表达,提示DM肾虚证的关键病机之一是免疫紊乱的遗传相关性。 ④免疫相关基因qPCR临床验证和基因芯片结果的一致性:4个基因CCR3、IL-10、IL-1β、IL20RA的qPCR验证结果和基因芯片筛选结果具有一致性,提示这四个基因与DM肾虚证关系更为密切。


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